Presentation av doktor Charles Brenner – Evigt nyfiken och entusiastisk över obesvarade forskningsfrågor

Doktor Charles Brenner har rekryterats till projektet SWAN (Sustainable Wellbeing Across Lifespan) vid Helsingfors universitet genom profileringsfinansiering från Finlands Akademi. 

Doktor Charles Brenner har i årtionden karaktäriserat enzymer och upptäckt metaboliska vägar för att fastställa hur miljöbetingade och genetiska störningar i metabolismen påverkar hälsan och sjukdomar. Han är särskilt känd för sin revolutionerande forskning i nikotinamidadenindinukleotid (NAD), metabolismens centrala katalysator. Han bidrar med en aktuell fokusering på forskning i den ovanliga sjukdomen citrinbrist. 

Redan för tio år sedan när Brenner för första gången samarbetade med mitokondrieforskare vid Helsingfors universitet under ledning av akademiprofessor Anu Suomalainen Wartiovaara upptäckte de att personer med en mitokondriesjukdom som påverkar musklerna hade låga halter av NAD i blodet.

"I fjol började jag och Anu mer ingående diskutera våra gemensamma intressen. Hon erbjöd mig uppdraget som ansvarig vetenskaplig rådgivare för hennes uppstartföretag NADMED, bjöd in mig som en av huvudtalarna vid den inledande konferensen för SWAN och berättade om möjligheten till anställning via SWAN. Jag är entusiastisk över att samarbeta vid Helsingfors universitet," säger Brenner. 

"Det är en glädje att få välkomna Charles till SWAN. Han är en opinionsbildare inom metabolism, individanpassad medicin och hälsosamt åldrande, vilka även är spjutspetsområden vid vårt universitet. Han för med sig en bred expertis inom såväl läkemedelsutveckling som kommersialisering, med samverkande synergier utöver olika fakulteter," säger Suomalainen Wartiovaara. 

En ideal forskningsmiljö

Brenner beskriver sin ideala forskningsmiljö som en miljö där han har tid, personal, möjligheter och resurser att arbeta mycket kreativt – Helsingfors universitet ger honom allt det.

"Vi kommer att kunna ha en mycket stark och målmedveten personal som har tillgång till utmärkta resurser, samarbetar med några av de främsta i världen för att besvara frågor som i en del fall inte ens har ställts ännu," säger Brenner.

"Vårt viktigaste mål är att identifiera frågor som de flesta inte har tänkt på. Vi älskar att identifiera luckor i litteraturen som kan lösas, men som uppfattas som olösbara eller som människor inte är särskilt bekymrade över. För att ge ett färskt exempel blev vi intresserade av en transkriptionsfaktor för vilken minst tre eller fyra föreningar som hade föreslagits vara aktivatorer, men för vilka data inte vara övertygande. Genom att föreslå en helt annan aktivator och regleringsmekanism kunde vi avslöja logiken bakom lipogenesen i levern, vilket är en mekanism för reglering av hormoner som tidigare inte hade förståtts, och de molekylära mekanismerna hos citrinbrist."

Varför forska i citrinbrist?

Enligt Brenner är det svårt att överdriva i vilken utsträckning ovanliga sjukdomar kan hjälpa forskare att avslöja mekanismer som är grundläggande för allas hälsa.

"Citrinbrist är en sjukdom som orsakas av mutationer i en enda gen, vilket tar sig i uttryck på ett flertal fascinerande sätt. De två sätt som jag tyckte att var mest fascinerande var att patienterna är smala, men samlar fett i levern, och att de inte gillar sötsaker. Mitt första samtal med grundarna av Citrin Foundation ledde mig in på en väg som kom att bli viktig för det vi fokuserar på i mitt laboratorium. I korthet identifierade vi hur sjukdomen leder till en ansamling av en metabolit, hur metaboliten initierar en transkriptionsfaktor och hur faktorn leder till både fettlever och till en aversion mot sötsaker."

Men det finns många fler obesvarade frågor. Liksom många andra forskare ritar Brenner diagram som påminner om tecknade serier och som återger de obesvarade forskningsfrågornas hypotetiska biokemiska och cellulära mekanismer. När han intervjuar postdoc-forskare frågar han dem gärna: "Har vi redan bevisat allt? Det är sällan fallet."

“Den första bilden i vår november utgåva av tidskriften  är mina tecknade serier. De är en färdplan för dem som vill testa de underliggande hypoteserna, se var det finns stöd för hypoteserna, se var hypoteserna inte stämmer och använda den kunskap de ger för att främja förståelsen av lipogenesens betydelse för hälsa och sjukdomar," förklarar Brenner. 

Innovation? Innovatör från födseln

Brenners arbete har kommersialiserats flera gånger. 

• Han tillbringade fem formativa år inom bioteknik (Chiron Corporation) och i ett forskningsinstitut för läkemedelsforskning (DNAX) mellan sin kandidatavhandling från Wesleyan University och sina studier vid Stanford University. Den här tiden lärde honom att uppskatta att arbeta i grupp och bedriva forskning med fokus på nya upptäckter och translationella mål.
• Som examensstuderande förädlade han proteaset kex2 och utvecklade inhibitorer för furin, vilket ledde till utvecklingen av småmolekylära enzyminhibitorer i PCSK9-familjen inom virologi och andra sjukdomsindikationer.
• Vid Thomas Jefferson University designade han fluorogena enzymsubstrat som utvecklades av molekylära prober (som numera finns i ThermoFishers katalog).
• Vid universitetet i Dartmouth utgjorde hans upptäckt av vitaminaktiviteten hos nikotinamid ribosid de grundläggande immateriella rättigheterna för den industri som främjar NAD. Brenner är ansvarig vetenskaplig rådgivare åt Niagen Bioscience, som utvecklade hans immateriella rättigheter. Han är rådgivare åt andra företag, däribland det Helsingforsbaserade företaget NADMED.
• När han arbetade vid universitetet i Iowa samarbetade han med Ranjit Bindra vid Yale och upptäckte att vissa cancergenotyper är mycket mottagliga för att NAD-syntesen hämmas. Tillsammans grundade Brenner och Bindra företaget Alphina Therapeutics och använde serie-A-finansiering för att utveckla ett banbrytande antikroppskonjugat som närmar sig en första klinisk prövning, så kallad FIH-prövning (First In Human).
• Vid City of Hope utvecklade Brenner en ny oral läkemedelsteknik som han kommer att fortsätta att utveckla i Helsingfors och som syftar till att tygla suget efter sötsaker och alkohol och potentiellt bota fettlever.

Akademisk frihet och öppen vetenskap på agendan

För Brenner är den akademiska friheten av största betydelse. 

"George Orwell skrev med framsynthet om farorna med ortodoxi och vår mänskliga skyldighet att erkänna den objektiva verkligheten trots det ideologiska trycket att förneka den. Jag motsätter mig starkt försök att bojkotta eller tysta ned talare. Vår värld är friskare när vi befattar oss med idéer och personer som vi är benägna att vara oense med. Endast genom dialog kan vi uppnå förståelse," säger Brenner.

Brenner är också en stor förespråkare av öppen vetenskap samt tillgänglighet till data och fullständiga texter. Han granskar gärna litteratur kritiskt och tycker att det är viktigt att ifrågasätta och tillrättavisa, i synnerhet i en era av stora språkmodeller som har tränats på all sorts litteratur, även sådan som innehåller fördomar och felaktigheter.

Nya kurser i sikte

“Jag gillar verkligen att undervisa grundstuderande och examensstuderande i metabolism med fokus på att lära ut hur vi vet det vi vet och hur vi förenar kunskap från olika vetenskapsområden. Tidigare undervisade man i kolets centrala roll i ämnesomsättning åtskilt från genreglering. Jag vill gärna utveckla nya kurser på det här området och erbjuda det till studenterna vid Helsingfors universitet," säger Brenner.

Profileringsfinansieringen (Profi) från Finlands Akademi stöder och främjar finländska universitets strategiska profilering för att höja kvaliteten på forskning. Den senaste allokeringen finansierar rekryteringen av forskare från andra länder. Se även Finlands Akademis press meddelande 2.6.: