Jag vet inte vad som orsakar depression, säger Eero Castrén, forskningsledare vid centrum för neurovetenskap

Artikeln har publicerats i tidningen Yliopisto 7/2023.

”Teorin om kemisk obalans vid depression är död”, kungjorde brittiska The Guardian sommaren 2022.

”Varför har den vilseledande teorin om 'kemisk obalans' vid psykiska sjukdomar levt kvar så länge?” undrade den amerikanska nättidningen Slate.

”Trodde vi alla på myten om depression?” frågade sig BBC.

Sällan har en enskild studie inom psykiatrin åstadkommit en sådan mediecirkus som Joanna Moncrieffs serotoninstudie. Moncrieffs team tog sig an 17 stora undersökningar om sambandet mellan signalsubstansen serotonin och depression. Många experter anser att en betydande andel av alla depressionsfall orsakas av en obalans i hjärnans serotoninsystem. Många lekmän tror att sambandet är vetenskapligt bevisat.

Moncrieffs slutsats var tydlig: studierna gav inga övertygande bevis för att det skulle finnas något samband mellan depression och serotonin.

Orsaken är ett mysterium

För forskningsledare Eero Castrén kom resultatet från Moncrieffs team inte som någon överraskning. Han hörde om liknande resultat redan i slutet av 1980-talet när han var postdoktoral forskare i USA.

Castrén, som länge har studerat verkningsmekanismerna hos antidepressiva medel, arbetar vid Helsingfors universitets centrum för neurovetenskap.

Läkemedelsindustrin hade del i att den ensidiga serotoninteorin blev mainstream, säger Castrén.

— När de nyare SSRI-preparaten kom ut på marknaden i början av 1990-talet drog man förhastade slutsatser. När något väl har blivit inpräntat i det kollektiva medvetandet är det inte lätt att ändra på.

SSRI-läkemedel, alltså selektiva serotoninåterupptagshämmare, är de vanligaste antidepressiva läkemedlen på marknaden. Huruvida ett läkemedel hjälper mot en sjukdom och vad som orsakar en sjukdom är två helt olika frågor, säger Castrén.

— Man tänker sig att eftersom antidepressiva medel ökar serotoninhalten så måste serotoninbrist vara orsaken till depression. Men den slutsatsen kan man inte dra.

Vad orsakar då depression?

— Jag vet inte, svarar Castrén.

Han har ändå en teori om saken.

Kanske ändå serotoninet

Eero Castrén säger att depression är en slags allmänsjukdom i det centrala nervsystemet. Det finns egentligen ingen forskning som bevisar det här. Castrén tror dock inte att depression kan lokaliseras till något så snävt som serotoninsystemet.

Det är förmodligen fråga om en störning i hela det centrala nervsystemet – dvs. hjärnan och ryggmärgen – som kan utlösas av många olika orsaker.

— Man måste ändå konstatera att innervationsmönstret för serotonin tyder på att det fungerar som en regulator för en mängd olika företeelser, t.ex. känslotillstånd. Serotoninneuronerna skickar långa nervcellsutskott till alla delar av hjärnan, förklarar Castrén.

Därför är han ändå inte beredd att kasta serotoninteorin i skräpkorgen. Den kan mycket väl vara en delfaktor i en komplex helhet.

Många sjukdomar

Det är missvisande att säga att depression bara är en enda sjukdom, konstaterar psykologen Jan-Henry Stenberg.

— Depression är ett syndrom som kan uppkomma av många olika orsaker. Flera olika sjukdomsprocesser kan ge upphov till likadana symtom. Vi vet inte vilka faktorer som ligger bakom de depressiva symtomen i varje enskilt fall.

Serotoninet kan vara en bidragande faktor till depression, men inte den enda orsaken, säger Stenberg. En person kan vara benägen att drabbas av depression på grund av ärftlighet, en annan för att den har varit med om svåra upplevelser. Tidigare fall av depression kan också göra personer mer benägna att drabbas igen.

— Då kan man säga att depressionen i sig orsakar mer depression.

Eftersom det finns många bakomliggande orsaker hjälper vissa behandlingar vissa patienter. En del patienter blir hjälpta av SSRI-preparat och andra av psykoterapi. En del patienter blir inte hjälpta av någondera.

Ingen säck

Depression syns varken i hjärnan eller blodprov, och inte heller i några andra mätningar. Diagnosen ställs utifrån personens egen berättelse. Den är "upplevelsebaserad", säger Castrén.

— Men kan något som är upplevelsebaserat vara åtskilt från hjärnans struktur och funktion?

Vissa experter anser att depression inte ska ses som en störning i hjärnan. Som ett exempel tar Castrén upp ett möte som arrangerades av den neurovetenskapliga lobbyorganisationen European Brain Council.

— Företrädaren för European Psychiatric Association berättade att en betydande andel av föreningens medlemmar anser att depression är ett psykiskt problem.

En annan skola anser däremot att mänskliga upplevelser enbart är biokemi. De uppstår då signalsubstanser och andra kemiska föreningar blandas, hos deprimerade personer på ett ogynnsamt sätt.

Castrén skriver inte under på någondera uppfattningen. Upplevelser är en del av hjärnans funktion. Biokemin påverkar dem nog, men förklarar dem inte.

— Hjärnan är ingen säck, man kan inte plocka ut ett ämne ur den och konstatera att om där finns en viss kemikalie så kommer det att resultera i den eller den upplevelsen, säger Castrén.

Enligt Castrén skapas upplevelser när nervcellerna bearbetar information. Forskningens fokus borde flyttas från biokemi till dessa informationsnätverk.

— Upplevelser skapas av att hjärnan bearbetar information. Jag ser det mer som fysik än kemi.

Hjälper läkemedel?

Den studie Joanna Moncrieff och hennes team genomförde i fjol tar inte direkt ställning till huruvida antidepressiva läkemedel hjälper patienterna.

Enligt de finländska behandlingsrekommendationerna God medicinsk praxis lindrar de nuvarande läkemedlen depression hos en del personer. För ungefär två tredjedelar av patienterna lindras depressionen efter 4–12 veckors behandling. För knappt hälften av dem försvinner symtomen så gott som helt. Antalet personer som tillfrisknar ökar ju längre tiden går.

Man kan också se på statistiken på ett annat sätt: en betydande andel av patienterna blir inte hjälpta av medicinering. Jesper Ekelund, direktör för verksamhetsområdet psykiatri, tycker att de nuvarande behandlingsmetoderna är rätt dåliga.

— Många människor har inte någon nytta av dem.

Enligt Ekelund har man egentligen inte kommit på några effektivare behandlingar under de senaste 30 åren. SSRI-preparatens biverkningar har minskat, men deras effekt har inte förbättrats.

El och ketamin

Om patienten inte blir hjälpt av andra behandlingar, finns det ytterligare några lösningar att ta till. Ketamin, som är ett narkosmedel, används främst för akut behandling av självmordsbenägna personer. Det används inte under längre perioder på grund av biverkningarna.

Elbehandling och magnetstimulering av hjärnan har visat sig hjälpa en del patienter med svår depression.

— Det finns emellertid många problem med tillgången till behandlingarna och köerna är långa.

Jan-Henry Stenberg säger att man lärt sig rikta in psykoterapierna bättre under de senaste decennierna.

— Vi kan bättre skilja på vilka behandlingar som fungerar för kronisk respektive akut depression.

Ett fönster öppnas

För tjugo år sedan visade Eero Castréns forskningsgrupp att SSRI-preparat inte bara hämmar återupptaget av serotonin, utan också ökar hjärnans plasticitet. Läkemedlen ökar proteinet BDNF:s signalering genom att binda det till receptorn TrkB.

— De här två är de bästa verktygen för att öka nervsystemets plasticitet, säger Castrén.

Senare visade Castréns team att både tricykliska läkemedel och ketamin, som används som antidepressiva medel, binds till BDNF-proteinets TrkB-receptor. De öppnar alla ett kritiskt fönster i hjärnan, som påminner om den period i barndomen då hjärnan är benägen för inlärning. Det här är förmodligen en av anledningarna till att antidepressiva läkemedel fungerar.

— Med den här informationen kan du ändå inte dra slutsatsen att depression orsakas av en brist på plasticitet.

Endast piller är inte nog

Antidepressiva läkemedel är inte det enda sättet att öka plasticiteten. Motion gör det till exempel också. Enligt Castrén ökar motion och SSRI-preparat plasticiteten i ungefär samma utsträckning.

Hjärnans formbarhet är ändå inte alltid något positivt.

— När nervsystemets nivå av plasticitet har förbättrats förstärks också de negativa upplevelserna. Det glöms ofta bort vid behandling med piller, konstaterar Castrén.

Det är inte bara fråga om att läkemedlen kan vara ineffektiva – de kan också vara skadliga. Därför anser Castrén att enbart medicinering inte är nog. Den deprimerade personens tankar behöver styras i rätt riktning, till exempel genom psykoterapi.

Saknar motstycke

The Guardian rapporterade 2016 om två studier där deprimerade cancerpatienter hade fått psilocybin, ett psykedeliskt preparat som liknar LSD. En engångsdos av preparatet lindrade depressionssymtomen överraskande effektivt. Effekten kvarstod i upp till flera månader.

Stephen Ross, ledare för enheten för beroendepsykiatri vid New York University sade att resultaten saknar motstycke. Samma år publicerade Nature en artikel om en studie där 12 personer använde psilocybin. Försökspersonerna hade i genomsnitt varit deprimerade i 17,8 år och ingen behandling hade bitit på dem. Depressionen lättade avsevärt hos dem alla. Efter tre månader var fem av dem helt symtomfria.

Testgrupperna var små, men de väckte forskarnas intresse. Det som orsakade huvudbry var att psilocybin är olagligt nästan överallt, även om det inte är beroendeframkallande eller skadligt för kroppen. Det kan emellertid orsaka obehagliga, till och med traumatiska, psykiska upplevelser.

Inget tillstånd

2016 intervjuade Finlands läkartidning finländska psykiatrer om de kommande trenderna inom depressionsbehandling. I artikeln behandlades elbehandling, magnetstimulering, ketamin och elektroder. Psilocybin nämndes inte.

År 2017 meddelade Jesper Ekelunds forskningsgrupp att de tänker inleda forskning om psilocybin i Finland. Nu, sex år senare, berättar Ekelund att forskningsetiska delegationen vid Medicinska fakulteten inte gav dem ett förordande utlåtande. Avslaget motiverades inte.

— I andra europeiska länder fick studien grönt ljus, säger Ekelund.

Den finländska undersökningen skulle ha varit en del av en omfattande internationell studie. Studiens resultat publicerades förra vintern. Syftet med studien var att fastställa hur stora doser psilocybin det är bäst att ge i framtida undersökningar.

— Endast 233 personer medverkade i studien och det fanns ingen kontrollgrupp. Studien är mycket liten och av preliminär natur.

Försökspersonerna fick ett, tio eller tjugofem milligram psilocybin. Den högsta dosen lindrade depressiva symtom betydligt mer än de lägre doserna. Något fler självmordstankar rapporterades i den gruppen som fick den högsta dosen.

I nytt ljus?

Varför psilocybin lindrar depressiva symtom är en öppen fråga. Precis som SSRI-preparat påverkar psilocybin hjärnans serotoninsystem. Eero Castréns team visade nyligen att också psilocin, en metabolit av psilocybin, och LSD binds till BDNF-proteinets TrkB-receptor och därmed ökar nervsystemets plasticitet. Substansernas verkan är upp till tusen gånger starkare än hos äldre antidepressiva läkemedel.

Enligt en hypotes hjälper den psykedeliska upplevelsen patienten att se världen i ett nytt ljus och att bryta sin depression. De som deltagit i studier har beskrivit sina upplevelser som "djupt meningsfulla", "mystiska" och "andliga". Ekelund och Castrén betonar ändå att fenomenet inte har undersökts.

Castrén säger att forskare utvecklar en substans för närvarande som till sin uppbyggnad liknar psilocybin, men som inte orsakar psykedeliska upplevelser. Om det lindrar symtomen lika effektivt som traditionell psilocybin är det osannolikt att den psykedeliska upplevelsen är avgörande.

Ekelund anser att framtida psilocybinstudier borde omfatta tusentals försökspersoner. En sak tycker han är klar: de allra flesta läkemedel som fungerar mot depression påverkar serotoninsystemet på ett eller annat sätt.

— Serotoninet spelar en roll i behandlingen. Men det betyder naturligtvis inte att depression orsakas av serotoninbrist.

Tidningen Yliopisto är en vetenskapstidskrift vid Helsingfors universitet som följer journalistreglerna.