Forskare hittade en aggressiv hjärncancers akilleshäl – kan antihistaminer kuva cancerceller?

10.5.2019
Forskare vid Helsingfors universitet hittade en svag punkt i tumörcellerna på den aggressiva hjärncancern glioblastom, och de fann också ett sätt att attackera denna svaga punkt. Resultaten från undersökningar med cellodlingar och möss var lovande.

Glioblastom är den vanligaste och samtidigt mest elakartade hjärncancern hos vuxna, och för närvarande kan sjukdomen inte botas. Det går inte att fullständigt avlägsna ett glioblastom kirurgiskt, eftersom tumörcellerna effektivt infiltrerar andra vävnader och sprider sig till olika delar av hjärnan. Dessutom är glioblastomceller även mycket resistenta mot existerande läkemedelsbehandlingar.

Patient-derived glioblastoma cells (red) implanted in murine brain (blue).

Mänskliga glioblastomceller (röda) implanterade i en mushjärna (blå).  Precis som hos mänskliga patienter använder sig glioblastomcellerna av hjärnans blodkärl (gröna) för att infiltrera andra delar av hjärnan och bilda nya tumörer. (Laakkonen Lab)

Forskare har redan länge letat efter svagheter i glioblastomcellerna, så att cancern kunde behandlas effektivt.

Professor Pirjo Laakkonens forskningsgrupp vid Helsingfors universitet har redan tidigare observerat att förekomsten i glioblastomcellerna av det lilla proteinet MDGI eller FABP3, som binder fettsyror, ökar cellernas förmåga att infiltrera vävnader och är sammankopplat med en sämre prognos för patienterna.

– Vår nya undersökning visade att glioblastomcellerna är beroende av att genen som producerar MDGI transkriberas.  Om genens funktion förhindras dör tumörcellerna, berättar Laakkonen.

Avsaknad av MDGI-proteinet fick lysosomernas (tumörcellernas rengöringsverks) cellmembran att lösas upp, så att de sura och proteolytiska enzymerna inuti lysosomerna läckte ut i cytoplasman och triggade celldöd.

En närmare undersökning av mekanismen som ledde till cellernas död avslöjade att avsaknaden av MDGI i glioblastomcellerna orsakade förändringar i lysosomernas fosfolipidsammansättning. I synnerhet stördes transporten av linolsyra, en essentiell fettsyra som fås ur födan. Syran kunde inte transporteras in i cellerna, och det förändrade märkbart sammansättningen av fettsyror i lysosomernas membran. Det var uppenbarligen denna förändring som gjorde membranen mer permeabel.

– Vår undersökning visar att MDGI är en central faktor för regleringen och upprätthållningen av lysosomernas membran i glioblastomceller. Man har aldrig tidigare känt till en gen som reglerar membranens stabilitet, säger Laakkonen.

Antihistaminet klemastin attackerade cancercellens svaga punkt

Det intressantaste med den nya upptäckten är att celldöden som beror på läckande lysosomer i glioblastomceller kan aktiveras med hjälp av läkemedel som kan korsa blod-hjärnbarriären. I sin undersökning använde Laakkonens forskningsgrupp klemastin, som hör till antihistaminerna.

I cellodlingar orsakade klemastinet lysosommedierad celldöd i glioblastomcellerna redan vid sådana koncentrationer som inte hade någon verkan på olika typer av friska celler. I försöken med möss minskade klemastinet ytterst effektivt tumörernas spridning och ökade överlevnaden. I den mest invasiva hjärncancermodellen fick klemastinet hela tumören att försvinna.

– Våra resultat visar att antihistaminer och andra läkemedel som ökar permeabiliteten i lysosomernas membran kan övervägas vid sidan av den etablerade vården av glioblastompatienter för att intensifiera behandlingen, säger Laakkonen.

Undersökningen publicerades i den ansedda vetenskapstidskriften EMBO Molecular Medicine.

Figure shows patient-derived glioblastoma in murine brain treated with saline or clemastine (Laakkonen Lab).

På bilden syns mänskliga glioblastomceller i en mushjärna (röda). På bilden till vänster har mössen behandlats med saltlösning och i bilden till höger med antihistaminet klemastin. Glioblastomcellerna (röda) infiltrerar effektivt frisk hjärnvävnad (blå). Dessa glioblastomceller som spritt sig från den ursprungliga tumören och är resistenta mot läkemedelsbehandling är omöjliga att avlägsna kirurgiskt. Klemastinbehandlingen förstörde de invasiva glioblastomcellerna, vilket gjorde gränsytan mellan tumörmassa och frisk hjärnvävnad tydlig. (Laakkonen Lab)

 

Mer information:

Professor Pirjo Laakkonen, Helsingfors universitet
Tfn 050 4486 437
E-post: pirjo.laakkonen@helsinki.fi

Referens: Vadim Le Joncour*, Pauliina Filppu*, Maija Hyvönen, Pauliina S. Turunen, Harri Sihto, Isabel Burghardt, Heikki Joensuu,Olli Tynninen, Juha Jääskeläinen, Michael Weller, Kaisa Lehti and Pirjo Laakkonen. Vulnerability of invasive glioma cells to lysosomal membrane instabilisation. EMBO Molecular Medicine (2019) e9034. DOI 10.15252/emmm.201809034

*delad första författare