Tutkijat löysivät keinon hillitä sepsiksen aiheuttamaa verisuonten vuotoa

Noin 30 miljoonaa ihmistä maailmassa sairastaa vuosittain sepsiksen. Septisen sokin keskeinen tekijä on pienten hiusverisuonten pettäminen ja nesteen vuotaminen kudoksiin. Tehokasta hoitoa tähän ei ole. Helsingin yliopiston ja Wihurin tutkimuslaitoksen tuore tutkimus avaa lupaavan mahdollisuuden täsmälääkkeen kehittämiseksi.
Researchers Pipsa Saharinen, Laura Hakanpää (right) and Elina Kiss (left).

FT Elina Kiss (vas.), apulaisprofessori, dosentti Pipsa Saharinen ja MMM Laura Hakanpää tutkimuslaboratoriossa Meilahden lääketieteellisellä kampuksella. (Kuva: Joel Noutere / Saharinen Lab)

Elimistön pienimpien hiusverisuonten läpäisevyyden lisääntyminen ja sitä seuraava verenpaineen lasku liittyy moniin vakaviin sairauksiin, muun muassa äkilliseen hengitysvaikeusoireyhtymään (ARDS), Dengue-verenvuotokuumeeseen, malariaan ja sepsikseen.

Tähän mennessä ei ole löydetty tehokasta keinoa, jolla hiusverisuonten seinämäsolukerroksen pettämiseen johtava prosessi voitaisiin pysäyttää tai jolla vuotavien verisuonen seinämien pitävyys pystyttäisiin palauttamaan.

Apulaisprofessori Pipsa Saharisen johtama tutkijaryhmä Helsingin yliopistossa ja Wihurin tutkimuslaitoksessa on nyt osoittanut, että verisuonivuotoa voidaan ehkäistä ja hillitä β1-integriiniä estävillä vasta-aineilla1,2.

Integriinit ovat solun pinnan reseptoreja, joilla solut tarttuvat niitä ympäröivään väliaineeseen. β1-integriini on keskeinen välittäjä verisuonen seinämän sisäpinnan muodostavissa endoteelisoluissa ja sen tiedetään säätelevän esimerkiksi verisuonten kasvua ja vakautta. Pipsa Saharisen tutkimusryhmä on nyt osoittanut uuden toimintamekanismin β1-integriinille vakaviin tulehduksiin ja sepsikseen liittyvässä kapillaarivuodossa.

– Teimme yllättävän havainnon: molekyyli, joka aiemmin oli liitetty verisuonten vakauteen, käyttäytyikin tulehduksessa päinvastoin ja lisäsi vuotoa. Havaitsimme, että tulehduksen välittäjäaineet käynnistivät tapahtumasarjan, jossa β1-integriini veti endoteelisoluja irti toisistaan ja aiheutti näin aukkoja endoteeliin, Saharinen kertoo.

Vasta-aineet estivät vuotoa myös sairauden akuutissa vaiheessa

Tutkijat havaitsivat, että vuotoon johtavaa tapahtumasarjaa pystyttiin estämään β1-integriiniä sitovilla vasta-aineilla. Vasta-aineet tarttuivat verisuonen sisäpinnan endoteelisoluihin, vahvistivat solujen välisiä liitoksia ja estivät sepsiksen aiheuttamaa verisuonivuotoa hiirillä. Lisäksi β1-integriiniin kohdistuvat vasta-aineet suojasivat hiiriä sepsiksen aiheuttamalta sydämen vajaatoiminnalta.

Sen lisäksi, että vasta-aineet ennaltaehkäisivät verisuonten vuotoa ja elintoimintojen häiriöitä, ne olivat tehokkaita myös taudin akuutissa vaiheessa annettuina.

– Tämä on tärkeää, sillä tosielämässä sepsis kehittyy usein ennalta arvaamattomasti. Sepsis voi myös edetä erittäin nopeasti: taudin alkuvaiheet voivat olla jo ohi potilaan saapuessa sairaalaan, ja tässäkin tilanteessa sen eteneminen pitäisi pystyä pysäyttämään. Kokeissamme osoitimme, että β1-integriini-vasta-aineet olivat tehokkaita hiirillä, kun ne annosteltiin taudin jo edettyä, Saharinen kertoo.

Normaalisti tulehdusreaktiossa verisuonten läpäisevyys nousee hetkellisesti, mikä auttaa elimistöä siirtämään tulehdusalueelle valkosoluja ja poistamaan taudinaiheuttajan. Sepsiksessä tämä mekanismi pettää, ja tulehdusreaktio on ylimitoitettu.

– Sepsis voi kehittyä bakteeri-infektion, kuten esimerkiksi keuhkokuumeen tai virtsatietulehduksen, seurauksena. Avainasemassa on tällöin nopeasti aloitettu antibioottihoito, Saharinen korostaa.

– Sepsis on kuitenkin vaikea tunnistaa, ja mikäli antibioottihoito viivästyy, systeeminen tulehdus ja kapillaarivuoto saattavat ehtiä käynnistyä elimistössä.

On osoitettu, että sepsikseen liittyvä kuolleisuuden riski kasvaa muutamalla prosentilla jokaista tuntia kohden, jonka antibioottihoidon aloitus viivästyy. Jos potilaalle ehtii kehittyä monielinvaurio, kuolleisuus on noin 50 prosentin luokkaa jopa länsimaissa, joissa anti-mikrobilääkitys on nopeasti saatavilla ja tehohoidon taso korkea.

Avaintekijän löytyminen avaa tietä täsmälääkkeen kehittämiselle

Koska sepsiksessä aktivoituu lukuisa joukko erilaisia tulehduksen välittäjäaineita, ei tautiin ole onnistuttu kehittämään täsmälääkettä siitä huolimatta, että kliinisen vaiheen potilaskokeisiin on edennyt kymmeniä lääkeaihioita.

– Havaitsimme, että β1-integriini toimii, ei vain yhden, vaan useiden verisuonten vuotoa aiheuttavien sepsiksen välittäjäaineiden taustalla. Siten β1-integriinin toiminta voisi olla mahdollinen kohde täsmälääkkeelle kapillaarivuodon estämiseksi, Saharinen kertoo.

Saharisen tutkimusryhmä on jo aikaisemmin osoittanut, että β1-integriiniä ja endoteelisolujen välisiä solu-soluliitoksia säätelee verisuonikasvutekijä angiopoietiini-2. Angiopoietiini-2 -kasvutekijän määrä verenkierrossa kohoaa sepsiksessä, ja sen on osoitettu ennustavan septisen sokin kehittymistä.

–Uusimmat tuloksemme solumalleista osoittavat, että angiopoietiini-2 kasvutekijä säätelee β1-integriinin toimintaa tulehduksessa. Tämä vahvistaa aiempaa käsitystämme siitä, että β1-integriini on avaintekijä prosessissa, joka tulehdustilanteessa johtaa verisuonten seinämien läpäisevyyden lisääntymiseen ja vuotoon, Saharinen toteaa. – Tämä tulos voi avata mahdollisuuksia täsmälääkkeen kehittämiseen.

Apulaisprofessori, FT Pipsa Saharisen johtama tutkimusryhmä toimii Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa ja Wihurin tutkimuslaitoksessa. Nyt julkaistussa tutkimuksessa Saharisen ryhmässä keskeisinä tutkijoina ovat työskennelleet MMM Laura Hakanpää ja FT Elina Kiss. Työ on tehty yhteistyössä Helsingin, Oulun ja Turun yliopiston tutkijoiden kanssa. Tutkimuksen julkaisi Proceedings of the National Academy of Sciences of USA (PNAS).

Lisätietoja:

Apulaisprofessori Pipsa Saharinen
Puh. 050 448 6361
Sähköposti: pipsa.saharinen@helsinki.fi
Saharisen tutkimusryhmän verkkosivut

Lisää aiheesta: Kun veri ei pysy uomassaan

1) Viite: Hakanpää, Kiss et al. Targeting b1-integrin inhibits vascular leakage in endotoxemia. PNAS 25th June, 2018 (online). 

2) Tutkimuksen ovat rahoittaneet: Suomen Akatemia, Euroopan tutkimusneuvosto, Helsinki Institute of Life Science (HiLife), Sigrid Juselius Säätiö, Syöpäsäätiö ja Jenny ja Antti Wihurin rahasto.

Lue lisää aiheesta: Terveys