Helsingin yliopistollisessa sairaalassa ja Folkhälsanin tutkimuskeskuksessa toimiva professori Outi Mäkitien johtama tutkimusryhmä osoitti vuonna 2013, että virheet WNT1-geenissä johtavat vaikeaan, varhain alkavaan ja vallitsevasti periytyvään osteoporoosiin. Vaikka WNT1-osteoporoosia on sittemmin tunnistettu useissa perheissä maailmalla, monet sairauden kliinisistä ja solutason piirteistä ovat edelleen tunnistamatta.
LL Riikka Mäkitien väitöstutkimuksen tavoitteena oli kuvata WNT1-osteoporoosin tärkeimmät kliiniset luuston ja luuston ulkopuolisten kudosten piirteet lapsilla ja aikuisilla. Tutkimusaineisto koottiin kahdesta suuresta suomalaisesta suvusta, joissa esiintyy WNT1-geenin heterotsygoottisen pistemutaation aiheuttamaa osteoporoosia. Tutkimushenkilöt olivat noin 10 – 80-vuotiaita suvun jäseniä, jotka kantoivat kyseistä tautia aiheuttavaa mutaatiota, ja verrokkeina oli samojen sukujen terveitä henkilöitä, jotka eivät olleet kyseisen mutaation kantajia.
Osallistujilta tutkittiin luuston ja muiden kudosten piirteitä muun muassa verikokeiden, kuvantamistutkimusten ja kudosnäytteiden avulla tarkempien solu- ja molekulaaristen piirteiden määrittämiseksi. Lisäksi tutkittiin seerumin mikroRNA-tasoja uusien biomarkkereiden löytämiseksi.
Kliiniset tutkimukset osoittivat, että WNT1-geenivirhe johtaa merkittävään, varhain alkavaan ja iän myötä etenevään osteoporoosiin ja muihin luuston poikkeavuuksiin.
– Geenivirhettä kantavilla henkilöillä ilmenee jo lapsuudessa luiden poikkeavaa muotoutumista, alentunutta luustontiheyttä ja useita raajojen luunmurtumia. Nikamien luhistumamurtumat ilmenevät myöhemmin varhaisella aikuisiällä, johtaen etukumaraan ryhtiin ja aikuispituuden menetykseen, Mäkitie kertoo.
Luuston vaikea osteoporoosi ja muut poikkeavuudet johtuvat luuston hidastuneesta aineenvaihdunnasta; luukudosnäytteissä todettiin vähän aktiivisia luusoluja ja niiden proteiinieritys oli poikkeavaa.
Muutoksia myös selkärangan rustoissa ja luuytimessä
Tutkijat havaitsivat WNT1-mutaation aiheuttavan muutoksia myös muissa kudoksissa – sen seurauksena esimerkiksi selkärangan rustoisia rakenteita tuhoutui ennenaikaisesti ja luuytimeen kertyi ylimääräistä sidekudossäikeistöä.
Myös seerumin mikroRNA-pitoisuudet olivat geenivirheen kantajilla erilaiset kuin terveillä suvun jäsenillä.
– Loppupäätelmänä voidaan todeta, että WNT1-osteoporoosille on tunnusomaista lapsuusiällä ilmenevät raajaluiden murtumat ja luiden hentous. Iän myötä heikkenevä luuston mineraalitiheys johtaa runsaisiin rintarangan nikamamurtumiin ja osteoporoosiin yleensä jo varhaisella aikuisiällä, Mäkitie sanoo.
– Tuloksemme korostavat, että osteoporoosi voi usein olla perinnöllinen ja ilmetä jo lapsuudessa runsaina murtumina. Näissä tapauksissa varhainen diagnostiikka ja hoidon aloitus ovat tärkeitä vaikeampien komplikaatioiden estämiseksi. Lisäksi WNT-signaalireitin tiedostetaan nykyisin olevan merkittävä luuston kasvun ja terveyden säätelyssä, ja parhaillaan on kehitteillä siihen kohdistuva täsmälääke osteoporoosin hoitoon. WNT1-geenimutaation aiheuttamat etenevät luustopoikkeavuudet sekä mahdolliset muutokset luukudoksen ulkopuolella ovat tärkeä pitää mielessä WNT1-luustosairautta sairastavien hoidossa ja tulevaisuuden lääkehoitoa suunnitellessa, Mäkitie summaa tutkimuksen tuloksia.
Geenivirheen kantajilla tunnistetut mikroRNA-poikkeavuudet voivat tulevaisuudessa tarjota uusia mahdollisuuksia taudin diagnostiikassa, seurannassa ja lääketehon monitoroinnissa niin WNT1-osteoporoosia sairastavilla kuin laajemminkin osteoporoosiväestössä.
LL Riikka Mäkitie väittelee 29.6.2018 kello 12 Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa aiheesta "Skeletal and extra-skeletal characteristics of WNT1 osteoporosis". Väitöstilaisuus järjestetään osoitteessa Biomedicum 1, luentosali 2, Haartmaninkatu 8. Vastaväittäjänä on Professori, MD Richard Eastell, University of Sheffield, ja kustoksena on professori Anna-Elina Lehesjoki. Väitöskirja on myös elektroninen julkaisu ja luettavissa E-thesis -palvelussa https://helda.helsinki.fi/handle/10138/235544
Väittelijän yhteystiedot: riikka.makitie@helsinki.fi