Uutta tietoa kohtu- ja munasarjasyövän syntymekanismeista

14.5.2018
Lynchin syndrooma on kaikkein yleisin perinnöllinen syöpäoireyhtymä maailmassa. Se aiheuttaa kantajilleen merkittävästi kohonneen riskin sairastua elinaikanaan tyypin 1 kohtu- ja munasarjasyöpiin. Tuore väitöstutkimus tuo uutta tietoa munasarja- ja kohtusyövän syntymekanismeista.

Kohtu- ja munasarjasyövät ovat yleisiä syöpiä naisten keskuudessa, ja Lynchin syndrooma lisää niiden esiintyvyyttä selvästi. Kohtusyövän riski on oireyhtymää kantavilla naisilla jopa 57 % ja munasarjasyövän 24 %. Lynchin syndrooma on seurausta sukusoluissa tapahtuneesta mutaatiosta DNA:n emäspariutumisvirheitä korjaavissa (MMR) geeneissä. Se aiheuttaa puutteita DNA:n korjauksessa ja lisää syöpäalttiutta eri kudoksissa.

Lynchin syndroomaan liittyvät munasarjasyövät eroavat ilmiasultaan yleisesti väestössä esiintyvästä munasarjasyövästä, mutta MMR-virheiden ohella muita tekijöitä ei ole aiemmin tunnistettu. Myös kohtu- ja munasarjasyövän kehitykseen johtavat muutokset Lynchin syndrooman mutaation kantajilla sekä yleisesti väestössä tunnetaan heikosti.

FM Anni Niskakoski tarkasteli tuoreessa väitöstutkimuksessaan erilaisia tunnettuja geneettisiä ja osin uusia epigeneettisiä markkereita, joiden toiminta usein muuttuu gynekologisissa syövissä. Geneettinen muutos tarkoittaa DNA-sekvenssin rakenteellista mutaatiota, kun taas epigeneettinen muutos aiheuttaa periytyviä muutoksia geenien toiminnassa, DNA-sekvenssin pysyessä ennallaan.

– Tutkimuksessa  havaitsimme ainutlaatuisen molekyyliprofiilin Lynchin syndroomaan liittyvässä munasarjasyövässä, Niskakoski kertoo.

Tärkeimpiä löydöksiä olivat erittäin yleinen ARID1A:n valkuaistuotteen puutos, MMR-koneiston häiriöt, valikoitujen kasvunrajoitegeenien hypermetylaatio sekä L1CAM-valkuaisen ylituotanto erityisesti kirkassoluisissa munasarjasyövissä.

Tutkimuksessa käytettiin ainutlaatuista seulonta-aineistoa

Nykytietämyksen valossa tyypin 1 kohtu- ja munasarjasyövän kaikkein aikaisimmat muutokset näkyvän jo kohdun limakalvolla. Suomessa Lynchin syndrooman mutaationkantajanaiset ovat osallistuneet gynekologiseen seulontaan vuodesta 1996. Sen yhteydessä otetaan limakalvonäyte kohdusta.

– Seulonnan ansiosta pystymme tutkimaan kliinisiä näytteitä kohdun limakalvolta jo vuosia ennen potilaiden syöpädiagnoosia, Niskakoski sanoo.

Tutkimusta varten kerättiin yli 200 kohtu- ja munasarjanäytettä lähes 70 Lynchin syndrooman mutaationkantajalta, jotka ovat sairastuneet kohtu- ja/tai munasarjasyöpään ja/tai kohtusyövän esiasteeseen. Lisäksi kerättiin syöpä- ja esiastediagnooseja edeltävät potilaiden seulontanäytteet yli kahdenkymmenen vuoden ajalta koko Suomen laajuisesti.

– Tämä keräys on hyvin ainutlaatuinen, eikä vastaavaa ole tietääksemme tehty aiemmin, Niskakoski toteaa.

Lynchin syndroomapotilaiden syöpä- ja seulontanäytteiden analyysit paljastivat läheisesti yhteen liittyviä kehitysreittejä tyypin 1 kohtu- ja munasarjasyövässä. MMR-puutokset ja valikoitujen geenien säätelyalueiden hypermetylaatio olivat havaittavissa jo histologisesti normaalilta kohdun limakalvolta jopa useita vuosia ennen kohtu- ja munasarjasyöpää, ja ARID1A:n valkuaistuote hävisi jo osassa kohtusyöpää edeltävissä kohtusyövän esiasteissa.

Lisäksi kohtu- ja munasarjasyöpää edeltävät esiasteet sisälsivät paljon samoja molekyylitason muutoksia kuin myöhemmin ilmenevät kasvaimet.

– Löydös viittaa siihen, että kohtusyövän esiasteet saattavat olla osallisina myös munasarjasyövän kehityksessä, Niskakoski sanoo. 

Tutkimustyö tuo uutta ja tärkeää tietoa munasarja- ja kohtusyövän syntymekanismeista sekä kulusta Lynchin syndrooman mutaation kantajilla ja yleisesti väestössä ilmenevissä syövissä. Ainutlaatuisia löydöksiä voidaan mahdollisesti hyödyntää myöhemmin sekä perinnöllisen että satunnaisesti väestössä ilmenevän munasarja- ja kohtusyövän diagnostiikassa sekä potilaiden jakamisessa erityyppistä ja räätälöityä hoitoa vaativiin ryhmiin.

– Työn tulokset voivat edesauttaa erityisesti kohtusyöpää edeltävien esiasteiden pahanlaatuisuuden arvioinnissa, ohjata hoitopäätöksiä ja tunnistaa niitä potilaita, jotka hyötyvät lääkkeellisestä hoidosta tai ennaltaehkäisevästä kirurgiasta.  

FM Anni Niskakoski väittelee 18.5.2018 kello 12 Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa aiheesta "Molecular alterations of endometrial and ovarian tumorigenesis in Lynch syndrome mutation carriers and the general population". Väitöstilaisuus järjestetään osoitteessa Biomedicum 1, Luentosali 2, Haartmaninkatu 8, Helsinki.

Väitöskirja on myös elektroninen julkaisu ja luettavissa E-thesis -palvelussa.

Väittelijän yhteystiedot:
Anni Niskakoski, anni.niskakoski@helsinki.fi

Lue lisää aiheesta: Terveys