Tutkijoita on vuosikymmeniä askarruttanut kysymys siitä, miksi solut ikääntyvät. Yhtenä tärkeänä syynä on pidetty geenivirheiden kertymistä solujen energialaitosten, mitokondrioiden, perimään (mtDNA) vuosien myötä. Todisteena tästä mekanismista on pidetty niin sanottua mtDNA-Mutator-hiirtä, jolle kertyy elämän aikana poikkeavan paljon mtDNA:n geenivirheitä, ja joka myös näyttää vanhenevan tavanomaista nopeammin: turkki harmaantuu ja harvenee, iho on ohut ja ryppyinen, selkäranka köyristyy osteoporoosin vuoksi, ja hiiri kärsii myös anemiasta.
Helsingin ja Itä-Suomen yliopistojen tutkijaryhmä akatemiaprofessori Anu Wartiovaaran ja tutkimusjohtaja Riikka Martikaisen johdolla on nyt kuitenkin osoittanut, että Mutator-hiirten mitokondriot ”varastavat” DNA:n rakennusaineet tuman perimältä, aiheuttaen tuman perimään geenivirheitä.
– Löydös on merkittävä, sillä se osoittaa tuman geenivaurioiden olevan yhdistävä tekijä monien ikääntymiseen liitettyjen syiden taustalla, Wartiovaara toteaa.
Nature Metabolism -tiedelehdessä julkaistu tutkimus kyseenalaistaa mtDNA:n geenivirheiden vaikutuksen ikääntymisen taustalla ja esittää vaihtoehtoisen selityksen: tuman DNA:n vauriot kudosten ylläpidosta vastaavissa kantasoluissa.
Ennenaikaisesti ikääntyvillä mutaattorihiirillä mtDNA:n replikaatiosta eli kahdentumisesta ja sen aikana syntyvien virheiden korjauksesta huolehtiva polymeraasi gamma -entsyymi on viallinen, joten hiirten soluihin kertyy mtDNA:n mutaatioita normaalia nopeampaan tahtiin. Muut hiirimallit, joissa esiintyy lisääntynyttä mtDNA:n mutaatioherkkyyttä, eivät kuitenkaan ikäänny ennenaikaisesti. Ihmisen mitokondriotaudeista edes niissä, joissa esiintyy paljon mtDNA:n mutaatioita, ei nähdä progerian piirteitä.
Sen sijaan mutaattorihiirten oirekuva on hyvin samankaltainen tuman DNA:n ylläpidon ongelmista johtuvien ennenaikaista vanhenemista aiheuttavien progeriasyndroomien kanssa, ja isoimmat ongelmat esiintyvät jakautuvissa soluissa, kuten kudosten ylläpidosta vastaavissa kantasoluissa.
Nukleotidien kaappaaminen mitokondrioihin hidastaa tuman perimän kahdentumista
Nyt julkaistu tutkimus osoittaa, että mtDNA:n mutaatioiden lisäksi mutaattorihiirillä on ongelmia myös tuman DNA:n ylläpidossa. Tuman DNA:n replikaatio etenee hitaasti, DNA-katkokset ovat lisääntyneet ja DNA-vauriovasteet ovat aktivoituneet.
Mutta kuinka mitokondriaalisen DNA:n puutteellinen huolto voi johtaa ongelmiin tuman DNA:n ylläpidossa?
Tutkijat havaitsivat, että mtDNA:n kahdentuminen on kantasoluissa nopeutunut moninkertaiseksi. DNA:n rakennuspalikoiden eli nukleotidien tasot olivat muuttuneet: ne ohjautuivat erityisesti mitokondrioiden käyttöön. Koska nukleotiditasot solulimassa ja mitokondriossa ovat riippuvaisia toisistaan, mtDNA:n harjoittama nukleotidien ”kaappaus” hidasti tuman perimän kahdentumista, mikä puolestaan johti tuman perimän katkoksiin.
– Nämä tulokset kyseenalaistavat aiemman tulkinnan, että mutaattorihiiret todistaisivat mtDNA:n mutaatioiden vauhdittavan ikääntymistä. Tulosten valossa mitokondriaalisen ikääntymisen teoria on vielä todistamatta, tutkijat toteavat.
Lisätietoja:
Akatemiaprofessori Anu Wartiovaara
anu.wartiovaara@helsinki.fi
Puh. 040 5936386
Viite: Hämäläinen et al. Defects in mtDNA replication challenge nuclear genome stability through nucleotide depletion and provide a unifying mechanism for mouse progerias. Nature Metabolism 7.10.2019. DOI: 10.1038/s42255-019-0120-1 https://www.nature.com/articles/s42255-019-0120-1