Tutkijat löysivät aggressiivisen aivosyövän Akilleen kantapään – antihistamiini avuksi syöpäsolujen kukistamiseen?

Helsingin yliopiston tutkijat löysivät heikon kohdan pahanlaatuisen aivosyövän, glioblastooman, kasvainsoluista, ja he löysivät myös keinon, jolla syöpäsolun heikkoon kohtaan voi iskeä. Soluviljelmissä ja hiirimallissa tehdyissä tutkimuksissa tulokset olivat lupaavia.

Glioblastooma on aikuisten yleisin ja samalla pahanlaatuisin aivokasvain eikä siihen ole toistaiseksi olemassa parantavaa hoitoa. Kirurgisesti glioblastoomaa ei pystytä kokonaan poistamaan, koska kasvainsolut tunkeutuvat tehokkaasti muun kudoksen joukkoon ja leviävät aivojen eri alueille. Glioblastoomasolut ovat lisäksi hyvin vastustuskykyisiä olemassa oleville lääkehoidoille.

Patient-derived glioblastoma cells (red) implanted in murine brain (blue).

Ihmisen glioblastoomasoluja (punainen) hiiren aivoissa (sininen). Kuten potilailla glioblastoomasolut käyttävät aivojen verisuonia (vihreä) tunkeutuakseen muualle aivoihin, jossa ne muodostavat uusia kasvaimia. (Laakkonen Lab)

Tutkijat ovat jo pitkään etsineet glioblastoomasoluista sellaisia heikkouksia, joihin pystyttäisiin kohdistamaan tehokkaita hoitoja.

Professori Pirjo Laakkosen tutkimusryhmä Helsingin yliopistosta on jo aiemmin havainnut, että pienen rasvahappoja sitovan proteiinin (MDGI, toiselta nimeltään FABP3) ilmentyminen glioblastoomasoluissa lisää solujen kykyä tunkeutua kudoksiin ja on yhteydessä potilaan huonompaan ennusteeseen.

– Uusi tutkimuksemme paljasti, että glioblastoomasolut ovat riippuvaisia MDGI-proteiinia tuottavan geenin ilmentymisestä. Geenin toiminnan estäminen johtaa kasvainsolujen kuolemaan, Laakkonen kertoo.

MDGI-proteiinin puuttuminen johti kasvainsolujen sisällä olevien puhdistusorganellien, lysosomien, kalvojen hajoamiseen, jolloin lysosomien sisältämät happamat ja proteolyyttiset entsyymit vuotivat solulimaan ja laukaisivat samalla solukuoleman.

Solujen kuolemaan johtavan mekanismin tarkempi tutkiminen paljasti, että MDGI:n hiljentäminen aiheutti muutoksia glioblastoomasolujen lysosomien fosfolipidikoostumuksessa. Erityisesti ravinnosta saatavan, ihmiselle välttämättömän linolihapon kuljetus solun ulkopuolelta solun sisälle häiriintyi, ja tämän seurauksena lysosomien kalvon rasvahappokoostumus muuttui merkittävästi. Tämä muutos ilmeisesti lisäsi lysosomin kalvon läpäisevyyttä.  

– Tutkimuksemme osoittaa, että MDGI on keskeinen lysosomien kalvon rakennetta säätelevä ja ylläpitävä tekijä glioblastoomasoluissa. Aikaisemmin ei ole tunnettu yhtään geeniä, joka säätelisi lysosomien kalvojen stabiliteettia, Laakkonen sanoo.

Antihistamiineihin kuuluva klemastiini iski syöpäsolun heikkoon kohtaan

Erityisen kiinnostavaa tässä havainnossa on se, että glioblastoomasolujen lysosomien vuotamisesta johtuva solukuolema voidaan aktivoida veri-aivoesteen läpäisevillä lääkkeillä. Laakkosen ryhmä käytti tutkimuksessaan antihistamiineihin kuuluvaa klemastiinia.

Soluviljelmissä klemastiini aiheutti glioblastoomasoluissa lysosomivälitteisen solukuoleman jo sellaisina pitoisuuksina, joilla ei ollut merkittävää vaikutusta erityyppisiin terveisiin soluihin. Hiirikokeissa klemastiini vähensi erittäin tehokkaasti aivokasvainten leviämistä ja lisäsi eläinten selviytymistä. Kaikkein invasiivimmassa aivokasvainmallissa klemastiinin annostelu johti koko kasvaimen häviämiseen.

– Tuloksemme osoittavat, että antihistamiineja ja muita lysosomien kalvojen läpäisevyyttä lisääviä lääkeaineita voidaan harkita käytettäväksi glioblastoomapotilaiden vakiintuneen hoidon rinnalla tehostavana hoitona, Laakkonen sanoo.

Tutkimus on julkaistu arvostetussa EMBO Molecular Medicine -tiedelehdessä.

Figure shows patient-derived glioblastoma in murine brain treated with saline or clemastine (Laakkonen Lab).

Kuvassa näkyy Ihmisen glioblastoomasoluja hiirten aivoissa (punainen). Vasemman puolen kuvassa hiiriä on hoidettu suolaliuoksella ja oikean puolen kuvassa klemastiini-antihistamiinilla. Glioblastoomasolut (punaisella) tunkeutuvat tehokkaasti terveen aivokudoksen joukkoon (sininen). Näitä alkuperäisestä kasvaimesta karanneita ja olemassa oleville lääkehoidoille vastustuskykyisiä glioblastoomasoluja on mahdoton poistaa leikkauksella. Klemastiinihoito tuhosi invasiiviset glioblastoomasolut, jolloin kasvainmassan ja terveen aivon rajapinta on selkeä. (Laakkonen Lab) 

 

Lisätietoja:
Professori Pirjo Laakkonen, Helsingin yliopisto
Puh. 050 4486 437
Sähköposti: pirjo.laakkonen@helsinki.fi

Viite: Vadim Le Joncour*, Pauliina Filppu*, Maija Hyvönen, Pauliina S. Turunen, Harri Sihto, Isabel Burghardt, Heikki Joensuu,Olli Tynninen, Juha Jääskeläinen, Michael Weller, Kaisa Lehti and Pirjo Laakkonen. Vulnerability of invasive glioma cells to lysosomal membrane instabilisation. EMBO Molecular Medicine (2019) e9034. DOI 10.15252/emmm.201809034
*jaettu ensimmäinen tekijä