Immunologiset hoidot tuovat toivoa syöpäpotilaille – tautia vastaan käydään kehon omin soluin

10.9.2019
Uusien hoitojen avulla on onnistuttu parantamaan levinneitä syöpiä. Vaikkei sairaus kukistuisikaan, hoidot voivat antaa potilaalle lisää elinvuosia.

Elimistö on jatkuvan hyökkäyksen kohteena. Ulkoapäin vaanivat virukset ja bakteerit, sisältäpäin taas mutaatiot, joista voi seurata syöpä. Ei siis ihme, että ihmiselle on kehittynyt valpas puolustusjärjestelmä.

Tasapaino on tärkeää. Liian ärhäkkä puolustus voi kääntyä omia soluja vastaan, mistä seuraa autoimmuunisairauksia kuten reumaa tai diabetesta. Liian laiska puolustus taas voi johtaa esimerkiksi syöpään.

Autoimmuunisairaudet ja syöpä eivät kuitenkaan ole toistensa vastakohtia, vaan kuvio on monimutkaisempi. Joskus autoimmuunisairauden rinnalle kehittyy syöpä. Immuunijärjestelmä puolestaan voi pitää yllä kroonista tulehdusta, joka lamauttaa syöpää tuhoavia soluja.

Viimeisten kymmenen vuoden aikana syöpähoidoissa on alettu yhä enemmän hyödyntää elimistön omaa puolustusjärjestelmää ja sen valkosoluja. Erityisen mielenkiinnon kohteena ovat T-solut, jotka pystyvät tunnistamaan ja tuhoamaan syöpäsoluja.

— Immuunipuolustusjärjestelmä on kuin orkesteri, jossa kaikki osat ovat tärkeitä. T-solut ovat kuitenkin erityisiä tunnistamis- ja tuhoamiskykynsä vuoksi. Ne ovat taudinaiheuttajien sarjamurhaajia, kuvailee leukemian tutkija, professori Satu Mustjoki.

Tehoa T-soluihin

Vuoden alussa Helsingin yliopistossa aloitti toimintansa translationaalisen immunologian tutkimusohjelma, jota Mustjoki vetää. Siihen kuuluu kymmenen tutkimusryhmää: syöpätutkijoita, immunologian perustutkijoita sekä autoimmuunisairauksien tutkijoita.

— T-solut ovat meillä keskeinen teema. Joukossamme on myös potilaita hoitavia kliinikoita. On kiinnostavaa, miten immunologisten syöpähoitojen sivuvaikutukset vertautuvat autoimmuunisairauksien oireisiin, Mustjoki kertoo.

Vaikka T-solut ovat taitavia, syövällä on omat konstinsa niitä vastaan. Syöpäkasvain osaa huijata valkosoluja. Se tuottaa ainetta, jonka tarkoitus on normaalisti varmistaa, etteivät T-solut käy omien solujen kimppuun.

— Immuunijärjestelmä puolustautuu tehokkaasti taudinaiheuttajia vastaan. Muu elimistö hillitsee sitä, jotta se ei tuhoaisi samalla ihmisen omia kudoksia. Kasvain levittää ympäristöönsä samoja jarruttavia molekyylejä, selittää syöpätautien professori Akseli Hemminki, jonka ryhmä on mukana tutkimusohjelmassa.

Onneksi on olemassa keinoja virkistää ja tehostaa T-soluja. Niitä muokataan tunnistamaan syöpäsoluja ja lääkitään jättämään syövän erittämät tyynnyttelevät molekyylit huomiotta.

— Suuri osa kehitteillä olevista hoidoista liittyy potilaan omiin T-soluihin. Lupaavia lähestymistapoja on paljon, ja monia niistä voi myös yhdistellä keskenään, Hemminki toteaa.

Jo faaraoiden aikaan

Immunologisilla hoidoilla on pitkä historia. Jo faaraoiden ajan Egyptistä on säilynyt papyruskäärö, jossa lääkäri selostaa hoitaneensa kasvainta tekemällä siihen haavan ja tulehduttamalla sen.

1800-luvun lopulla lääkäri William Coley hoiti syöpäpotilaita tartuttamalla näihin bakteerin. Osa hyötyi hoidosta, mutta osa kuoli bakteeritulehdukseen. Tämän jälkeen Coley yritti eristää bakteerista hyödyn antavan osan. Näistä Coleyn toksiineista ei koskaan tullut syöpähoitojen valtavirtaa, vaan ne jäivät modernimpina pidettyjen sytostaattien ja sädehoidon varjoon.

— Pitkään on arveltu, että immunologialla olisi merkitystä syövän hoidossa. Kokeet olivat kuitenkin pettymyksiä, kun vain harva potilaista sai avun, kertoo Satu Mustjoki.

Edelleen immunologiset hoidot auttavat vain vähemmistöä potilaista. Niiden mullistava puoli on kuitenkin se, että niiden avulla on ensi kertaa pystytty parantamaan levinneitä syöpiä. Aikaisempien lääkkeiden ongelmana on ollut se, että niiden teho hiipuu eikä onnistu nujertamaan etäispesäkkeitä.

Myös immunologisiin hoitoihin voi kehittyä joillain potilailla resistenssiä. Silti etenkin melanoomassa on saavutettu hoitotuloksia, joissa potilaat ovat oireettomia vielä vuosien kuluttua ja heidän katsotaan parantuneen.

Kaasu ja jarru

Ihmisen immuunijärjestelmä koostuu luontaisesta ja hankitusta osasta. Hankittu immuunijärjestelmä perustuu taudinaiheuttajien tunnistamiseen ja muistamiseen. Sen keskeisiä työmyyriä ovat valkosolut, T-solujen lisäksi esimerkiksi vasta-aineita tuottavat B-solut.

Myös puolustusjärjestelmän muihin tekijöihin liittyviä immunologisia hoitoja tutkitaan paljon. Tulokset eivät kuitenkaan ole vielä olleet yhtä lupaavia kuin T-solujen kohdalla.

Jo kauan sitten havaittiin, että syövällä on parempi ennuste, jos kasvaimesta löytyy T-soluja. Sittemmin ymmärrettiin, että ne eivät toimi tai ovat uupuneita, mutta niitä on mahdollista aktivoida. Viime vuoden lääketieteen Nobel-palkinto annettiin T-solujen perusbiologian selvittämisestä ja siihen perustuvien hoitojen kehittämisestä.

Kun T-solun reseptorit ja vastinaineet tunnistettiin, tutkijat onnistuivat valmistamaan immuunivasteen muuntajia. Ne ovat lääkkeitä, jotka tarttuvat T-solun reseptoriin ja estävät syöpäsolun levittämän, puolustusta jarruttavan molekyylin sitoutumisen siihen.

— T-soluilla on oman toimintansa kiihdyttämiseen ja hillitsemiseen kaasu- ja jarrupolkimet. Syöpä pyrkii painamaan jarrua pohjaan, mutta se ei onnistu, jos lääke on sitoutuneena reseptoriin. Nykyään käytössä olevat immuunivasteen muuntajalääkkeet perustuvat tähän, Mustjoki kertoo.

Kuumat ja kylmät

Maailmalla monissa tutkimusryhmissä on työn alla myös kaasupuoli: kuinka T-soluun voidaan saada lisää vauhtia. Mustjoki arvioi, että muutaman vuoden kuluessa saattaa tulla tähänkin mekanismiin perustuvia lääkkeitä.

T-solujen toimintaa pyritään vahvistamaan monelta kantilta. Ne voidaan saada tunnistamaan syöpäsolut paremmin, niiden liikkuvuutta ja aktiivisuutta voidaan kohentaa, niiden porautumista syöpäkudokseen helpottaa ja tappokykyä parantaa.

Syöpälääkärit puhuvat kuumista ja kylmistä kasvaimista. Kuumissa on valmiiksi T-soluja, kylmissä ei. Immuunivasteen muuntajat voivat tehostaa T-soluja vain, jos niitä on kasvaimessa. Kylmään kasvaimeen pitäisi ensin saada niitä paikalle. Tätä pyritään edistämään esimerkiksi kasvaimen ympäristöä muuttavilla lääkkeillä, jotka auttavat valkosoluja löytämään kasvaimeen.

Terapiaa soluilla

Aivan erilaisia immunologisia hoitoja ovat T-soluterapiat, joissa lääkärit ottavat potilaan valkosoluja ja käsittelyn jälkeen palauttavat ne potilaan kehoon.

Perinteisempi muoto on TIL-hoito, jossa valkosoluja vain monistetaan. CAR-T-hoidossa niitä myös muokataan geneettisesti ja käsketään syöpäsolujen kimppuun. Tämä toimii hyvin leukemiassa ja lymfoomassa, koska niistä löytyy kohdemolekyyli, jonka voi turvallisin mielin hävittää.

T-solujen pintareseptoria käsitellään niin, että ne tunnistavat syöpäsolut. Leukemiasolujen pinnalla on tiettyä molekyyliä, johon tällainen geneettisesti muokattu T-solu tarttuu. Sitä ei löydy mistään elimistön elintärkeästä osasta, mikä on hyvä, koska CAR-T hoito tuhoaa kaiken, missä tätä molekyyliä on.

Kiinteistä kasvaimista ei toistaiseksi ole löydetty vastaavanlaista kohdemolekyyliä, joka voitaisiin turvallisesti tuhota elimistöstä. Jotkut ovat vaikuttaneet laboratoriossa lupaavilta, mutta sitten onkin paljastunut, että osalta potilaista löytyy niitä esimerkiksi sydämestä.

CAR-T-hoidot otettiin hiljattain Suomessa käyttöön uusiutuneen leukemian hoidossa. Toistaiseksi hoidon on saanut kolme lapsipotilasta. Tutkimuksissa niillä on hoidettu myös kahta aikuista lymfoomapotilasta.

Mustjoen ryhmä tutkii, kuinka CAR-T-solut saataisiin toimimaan vielä paremmin. He tutkivat myös, millaisiin lääkkeisiin CAR-T-hoito kannattaisi yhdistää. Lupaavia lääkeaineryhmiä on jo löytynyt.

Auttaisiko virus?

Hemmingin ryhmä puolestaan käyttää T-solujen aktivoimiseen onkolyyttisiä viruksia. Ne ovat tavallisia flunssaviruksia, adenoviruksia, jotka on muokattu niin, että ne jakautuvat vain syöpäkasvaimessa. Loppuvaiheessa ne hajottavat kasvaimen ja vapauttavat elimistöön lisää viruksia etsimään syöpäsoluja.

— Virukset voidaan myös aseistaa molekyyleillä, jotka kutsuvat paikalle T-soluja ja kertovat niille, että syöpä pitää tuhota. On alustavaa kliinistä näyttöä siitä, että virushoito voisi tehota myös kylmiin kasvaimiin, joissa ei ole T-soluja valmiiksi, Hemminki kertoo.

Ensimmäinen EU:ssa ja Yhdysvalloissa myyntiluvan saanut virushoito on herpesvirukseen perustuva T-Vec, joka oli aikanaan lääketutkimuksissa HUSin Syöpäkeskuksen varhaisvaiheen tutkimusyksikössä. Hemminki uskoo, että adenovirukset stimuloivat T-soluja vielä paremmin.

Kaksoisagentit hengiltä

Seuraavaksi Hemminki haluaa kokeilla virushoidon yhdistämistä TIL-terapiaan. Hänen firmallaan TILT Biotherapeuticsilla alkaa syksyllä aiheesta kliininen tutkimus.

TIL-hoitoon tarvittavat T-solut kerätään kasvaimesta ja niitä monistetaan potilaan kehon ulkopuolella. Ennen hoitoa on tapettava muut valkosolut potilaan kehosta ja hoidon jälkeen on annettava valkosolujen kasvutekijää.

— Syöpäsolut tuottavat aineita, joilla ne höynäyttävät tietyt valkosoluryhmät sellaisiksi, että ne estävät syöpää tappavien solujen toiminnan. Ne ikään kuin vaihtavat puolta ja toimivat kaksoisagentteina, ja siksi ne on tapettava, Hemminki selittää.

Hemmingin mukaan TIL-hoidot ovat levinneen melanooman hoidossa tehokkaampia ja edullisempia kuin immuunivasteen muuntajat, mutta Suomesta niitä ei toistaiseksi ole saatavilla. Ne vaativat solulaboratorion, jollainen on vain Suomen Punaisen Ristin veripalvelulla. Yliopiston, HUSin ja veripalvelun sopimuksen myötä on mahdollista, että joskus tulevaisuudessa laboratorio voisi tehdä TIL-hoitoja suomalaisillekin.

— Toivon sitä todella, ja olen taistellut TIL-hoitojen puolesta, Hemminki sanoo.

Syksyn tutkimuksen Hemminki tekee vielä yhteistyössä ranskalaisen ja tanskalaisen keskuksen kanssa.

Kuka hyötyy?

Kaikkia hoitoja hankaloittaa kasvainten monimuotoisuus. Ne eivät ne koostu identtisistä syöpäsoluista, joita vastaan lääkkeet tai T-solut voisi komentaa.

— Jokainen ihminen on erilainen ja kasvaimissa on keskenään vielä enemmän eroja. Syövän erottavat normaalista kudoksesta nimenomaan muutokset, Hemminki toteaa.

Ihmisten immuunijärjestelmien erot, geeniperimä ja suoliston mikrobitkin vaikuttavat hoidon tehoon. Lisäksi hoitojen onnistuminen liittyy syövän mutaatioihin. Mitä enemmän kasvaimessa on niitä, sitä paremmin immunologiset lääkkeet toimivat.

Myös hoitojen haittavaikutukset ovat yksilöllisiä. Osalle ei tule immunologisista hoidoista juuri mitään haittavaikutuksia, osalle taas hyvinkin vakavia. Potilaita on jopa kuollut CAR-T-hoitojen seurauksena. Toisaalta sytostaatitkin voivat tappaa.

Satu Mustjoki toivoisi parempaa potilasvalintaa. Pitäisi pystyä nykyistä paremmin määrittämään, kuka hoidosta hyötyy.

Hemminki puolestaan kaipaisi julkiselle puolellekin käyttöön lääkeherkkyystestejä, jotka ennustavat, mikä hoito kyseiseen kasvaimeen puree. Hänen mukaansa ne ovat Yhdysvalloissa jo laajassa käytössä, mutta Suomessa vasta yksityissairaaloissa.

— Immunologiset hoidot ovat olleet mullistavia potilaiden, omaisten ja lääkäreiden kannalta. Vaikka kaikki eivät niistä hyödy, parantumisen mahdollisuus antaa valtavasti toiveikkuutta muillekin potilaille, Hemminki toteaa.

Juttua varten on haastateltu myös solu- ja verensiirtohoitojen professoria Kim Vettenrantaa.

Artikkeli on julkaistu Yliopisto-lehdessä Y/06/19.