Suomalaiseen tautiperintöön kuuluva GRACILE-oireyhtymä on vaikea vastasyntyneiden aineenvaihduntasairaus, jonka aiheuttaa pistemutaatio mitokondrioiden hengitysketjuun vaikuttavassa tuman BCS1L-geenissä.
Professori
Folkhälsanin tutkimuskeskuksen ja Helsingin yliopiston tutkijat havaitsivat, että mutanttihiiret elivät Helsingissä jopa viisi kertaa pidempään kuin Ruotsissa. Lyhytikäisen Lundin-kannan mitokondrio-DNA:sta (mtDNA) löytyi genomisekvensoinnilla ennestään tuntematon pistemuutos.
Tutkijoiden työ paljasti, että äärimmäisen epätodennäköisen sattuman tuloksena hiirikantaan oli ilmestynyt mtDNA:n pistemuutos, joka yhdessä BCS1L-mutaation kanssa pahensi taudinkulkua dramaattisesti.
Yhteistyökumppaneiden tekemien tietokonesimulaatioiden ja spektroskooppisten mittausten mukaan hiiristä löytynyt aminohappomuutos hidastaa elektronien virtausta täsmälleen samassa hengitysketjun osasessa, johon jo BCS1L-mutaatio vaikuttaa. Tutkijoiden mukaan kyseessä on ensimmäinen kerta, kun tällaisen tuma- ja mitokondriogenomin vuorovaikutuksen mekanismi on kyetty selvittämään lähes atomitasolle asti.
Dosentti
– Tumagenomin muokkaus on ollut jo kauan arkipäivää kokeellisissa eläinmalleissa, mutta edelleenkään ei ole olemassa menetelmää, jolla voidaan viedä kohdennetusti haluttuja mutaatiota mitokondrion genomin jopa tuhansiin kopioihin solussa. Uusi, spontaania mtDNA-muutosta kantava hiirikantamme voi olla arvokas työkalu sekä mitokondriotautien että mitokondrioiden tehtävien tutkimukseen yleensä, hän sanoo.
Löydettyä mtDNA-muutosta kantavat hiiret ovat päällisin puolin terveitä, mutta eivät täysin normaaleja aineenvaihdunnaltaan. Geenitietokantojen mukaan vastaava geneettinen muutos löytyy luonnostaan Etelä-Amerikan kolmivarvaslaiskiaisilta, joilla on erittäin hidas aineenvaihdunta ja niukkaenerginen ruokavalio.
– Saattaa olla, että kyseinen mtDNA:n pistemuutos on joissakin olosuhteissa edullinen, ja siksi se löytyy luonnosta. Jatkotutkimuksissa meitä kiinnostaakin uuden variantin ja sen aiheuttaman pienen mitokondrioden toiminnan muutoksen vaikutus aineenvaihduntaan ja vanhenemismuutoksiin, Kallijärvi kertoo.
Nature Communications -lehdessä julkaistu tutkimus tehtiin dosentti Jukka Kallijärven ja emeritaprofessori Vineta Fellmanin GRACILE-tutkimusryhmässä Folkhälsanin tutkimuskeskuksessa.
Lisätietoja:
Dosentti Jukka Kallijärvi, Folkhälsanin tutkimuskeskus ja Kantasolujen ja aineenvaihdunnan tutkimusohjelma, Helsingin yliopisto
Puh. +358 50 448 7006
Sähköposti:
Viite: Janne Purhonen, Vladislav Grigorjev, Robert Ekiert, Noora Aho, Jayasimman Rajendran, Rafał Pietras, Katarina Truvé, Mårten Wikström, Vivek Sharma, Artur Osyczka, Vineta Fellman, Jukka Kallijärvi. A spontaneous mitonuclear epistasis converging on Rieske Fe-S protein exacerbates complex III deficiency in mice. Nature Communications. Jan 16th 2020.