Suomalaiseen tautiperintöön kuuluva GRACILE-oireyhtymä on vaikea vastasyntyneiden aineenvaihduntasairaus, jonka aiheuttaa pistemutaatio mitokondrioiden hengitysketjuun vaikuttavassa tuman BCS1L-geenissä.
Professori Vineta Fellmanin tutkimusryhmä kehitti oireyhtymän tautimekanismien ja hoitojen tutkimiseksi GRACILE-potilaiden pistemutaatiota kantavan hiirimallin noin 10 vuotta sitten Lundin yliopistossa. Tutkijat siirsivät myöhemmin hiirimallin Helsinkiin, missä sen ylläpidossa käytettiin hiukan erilaista hiirikantaa.
Folkhälsanin tutkimuskeskuksen ja Helsingin yliopiston tutkijat havaitsivat, että mutanttihiiret elivät Helsingissä jopa viisi kertaa pidempään kuin Ruotsissa. Lyhytikäisen Lundin-kannan mitokondrio-DNA:sta (mtDNA) löytyi genomisekvensoinnilla ennestään tuntematon pistemuutos.
Tutkijoiden työ paljasti, että äärimmäisen epätodennäköisen sattuman tuloksena hiirikantaan oli ilmestynyt mtDNA:n pistemuutos, joka yhdessä BCS1L-mutaation kanssa pahensi taudinkulkua dramaattisesti.
Yhteistyökumppaneiden tekemien tietokonesimulaatioiden ja spektroskooppisten mittausten mukaan hiiristä löytynyt aminohappomuutos hidastaa elektronien virtausta täsmälleen samassa hengitysketjun osasessa, johon jo BCS1L-mutaatio vaikuttaa. Tutkijoiden mukaan kyseessä on ensimmäinen kerta, kun tällaisen tuma- ja mitokondriogenomin vuorovaikutuksen mekanismi on kyetty selvittämään lähes atomitasolle asti.
Dosentti Jukka Kallijärvi kertoo, että löydös on äärimmäinen esimerkki taustaperimän odottamattomasta vaikutuksesta yhden geenin aiheuttaman perinnöllisen sairauden kulkuun.
– Tumagenomin muokkaus on ollut jo kauan arkipäivää kokeellisissa eläinmalleissa, mutta edelleenkään ei ole olemassa menetelmää, jolla voidaan viedä kohdennetusti haluttuja mutaatiota mitokondrion genomin jopa tuhansiin kopioihin solussa. Uusi, spontaania mtDNA-muutosta kantava hiirikantamme voi olla arvokas työkalu sekä mitokondriotautien että mitokondrioiden tehtävien tutkimukseen yleensä, hän sanoo.
Löydettyä mtDNA-muutosta kantavat hiiret ovat päällisin puolin terveitä, mutta eivät täysin normaaleja aineenvaihdunnaltaan. Geenitietokantojen mukaan vastaava geneettinen muutos löytyy luonnostaan Etelä-Amerikan kolmivarvaslaiskiaisilta, joilla on erittäin hidas aineenvaihdunta ja niukkaenerginen ruokavalio.
– Saattaa olla, että kyseinen mtDNA:n pistemuutos on joissakin olosuhteissa edullinen, ja siksi se löytyy luonnosta. Jatkotutkimuksissa meitä kiinnostaakin uuden variantin ja sen aiheuttaman pienen mitokondrioden toiminnan muutoksen vaikutus aineenvaihduntaan ja vanhenemismuutoksiin, Kallijärvi kertoo.
Nature Communications -lehdessä julkaistu tutkimus tehtiin dosentti Jukka Kallijärven ja emeritaprofessori Vineta Fellmanin GRACILE-tutkimusryhmässä Folkhälsanin tutkimuskeskuksessa.
Lisätietoja:
Dosentti Jukka Kallijärvi, Folkhälsanin tutkimuskeskus ja Kantasolujen ja aineenvaihdunnan tutkimusohjelma, Helsingin yliopisto
Puh. +358 50 448 7006
Sähköposti: jukka.kallijarvi@helsinki.fi
Viite: Janne Purhonen, Vladislav Grigorjev, Robert Ekiert, Noora Aho, Jayasimman Rajendran, Rafał Pietras, Katarina Truvé, Mårten Wikström, Vivek Sharma, Artur Osyczka, Vineta Fellman, Jukka Kallijärvi. A spontaneous mitonuclear epistasis converging on Rieske Fe-S protein exacerbates complex III deficiency in mice. Nature Communications. Jan 16th 2020. https://doi.org/10.1038/s41467-019-14201-2