Tutkijat selvittivät, kuinka rintasyöpä leviää – syöpägeeni käyttää apunaan proteiinia, joka toimii kuin sorkkarauta
Helsingin yliopiston tutkijat ovat selvittäneet, kuinka syöpägeenit tuhoavat tyvikalvokapselin, joka estää kasvainsolujen tunkeutumisen terveisiin kudoksiin. Tutkimus osoitti, että syövissä yleinen soluviestintäreitti hyödyntää hepsiini-nimistä entsyymiä hajottaessaan tyvikalvon. Tyvikalvon hajoaminen voidaan kuitenkin pysäyttää hepsiinin toimintaa estävillä vasta-aineilla.

Rintasyövän alkuvaiheessa maitorauhasen rakkularakenteita ja tiehyitä muodostavat solut lisääntyvät liikaa. Tuumori ei kuitenkaan pääse leviämään, koska solut pysyvät tiukasti kiinnittyneinä toisiinsa ja epiteelirakenteita verhoavaan säikeiseen tyvikalvoon.

Pahanlaatuiselle rintasyövälle on tyypillistä, että epiteelirakenne ja tyvikalvo hajoavat, jolloin syöpäsolut pääsevät tunkeutumaan ympäröivään kudokseen ja suoniin, mikä johtaa lopulta etäpesäkkeiden muodostumiseen. Helsingin yliopiston uusi tutkimus on selvittänyt, miten syöpäsolut murtautuvat tyvikalvon lävitse. Tutkimuksen tulokset on julkaistu Cancer Research -tiedelehdessä.

Mekanismin takana on syövissä yleinen Ras-proteiini, joka kaappaa haltuunsa hepsiini-proteaasin, eli entsyymin, jonka tehtävä on pilkkoa toisia proteiineja. Ras-proteiinin palkollisena hepsiini toimii kuin sorkkarauta, joka hajottaa tyvikalvon ja tarjoaa näin syöpäsoluille mahdollisuuden pujahtaa ulos kasvaimesta.

– On tavallista, että rintarauhasen solujen kasvu häiriintyy jossain vaiheessa iän myötä ja rintaan muodostuu hyvänlaatuisia kasvaimia. Kasvainsoluista ei ole harmia, jos ne pysyvät epiteelisolukkoa ympäröivän tyvikalvon sisässä – aivan kuin herneet pussissa. Kasvain voi kuitenkin kehittyä pahanlaatuiseksi. Kasvainsoluihin kehittyy tällöin mekanismi, jolla ne särkevät tyvikalvopussin. Silloin hyvänlaatuisesta kasvaimesta tulee pahanlaatuinen syöpä, joka alkaa levitä ympäröivään terveeseen kudokseen. Vaikka on pitkään tiedetty, että tällainen syöpäsolujen invaasiokoneisto on olemassa, koneiston mekanismista on tiedetty vain vähän, kertoo tutkimuksesta vastannut Helsingin yliopiston tutkimusjohtaja ja Suomen Syöpäinstituutin FICAN tutkijaprofessori Juha Klefström.

Terveessä rintarauhasessa hepsiinin tyyppiset seriiniproteaasit varmistavat, että solut pysyvät kiinni toisissaan ja ympäröivässä tyvikalvossa. Niinpä hepsiinin työpaikka on terveissä soluissa tarkoin rajattu solujen välisiin liitoskohtiin sekä solujen ja tyvikalvon välisiin liitoskohtiin. Klefströmin tutkimusryhmän tutkimus osoittaa, että jos syöpäproteiini Ras ottaa solussa vallan, solut alkavat tuottaa hepsiiniä ylen määrin. Hepsiini ei enää pysy liitoskohdissa, vaan sitä alkaa esiintyä soluissa ympäriinsä. 

– Käsityksemme mukaan hepsiini on oikein säädeltynä tuiki tärkeä epiteelirakenteen valvojaproteiini, mutta Ras muuntaa soluviestintää niin, että säätely pettää. Silloin hepsiini repii hajalle niitä liitoksia, joista sen oikeasti pitäisi pitää huolta, Klefström jatkaa.
 

Tutkijat paljastivat solunsisäisen syöpäinvaasion algoritmin

Syöpää aiheuttavan Ras-proteiinin mutanttimuoto esiintyy joka viidennessä syövässä, ja mutaatio on erittäin yleinen esimerkiksi suolisto- ja haimasyövissä. Rintasyövässä Ras-mutaatio on kuitenkin harvinainen, eikä se yksin selitä hepsiinin yliaktiivisuutta.

Tutkimusryhmän jatkotutkimukset osoittivat, että mutatoitunut Ras-syöpägeeni nostaa hepsiinin aktiivisuutta soluviestintäreitin avulla.

– Syöpägeenit ohjelmoivat soluihin uusia koodeja, ja niitä voidaan kuvata samanlaisilla vuokaavioilla kuin tietokoneohjelmien algoritmeja. Tutkimuksemme paljasti yhden tällaisen solunsisäisen algoritmin. Mutatoitunut Ras voi kytkeä reitin päälle ja aloittaa prosessin, jolla hepsiini aktivoituu. Ras-prosessi etenee kuitenkin monen viestinviejäproteiinin kautta, eli saman reitin voi kytkeä päälle myös muiden proteiinien avulla. Yksi ja sama syöpäsignaalireitti voi siis aktivoitua monesta eri kohtaa, ja lopputuloksena on aina hepsiinin aktivoituminen ja tyvikalvon hajoaminen, sanoo tutkimuksen toteuttamisesta vastannut dosentti Topi Tervonen.

Hepsiinin toimintaa voidaan estää vasta-aineilla

Mutatoitunut Ras on houkutteleva lääkekohde, sillä se esiintyy useissa syövissä. Spesifisten lääkemolekyylien kehittäminen Ras-syöpäproteiinia kohtaan on kuitenkin osoittautunut vaikeaksi.

Tutkijoiden mukaan Ras-signaalia välittävistä soluviestintäreiteistä voi löytyä helpompia kohteita lääkekehitykselle.

– Pystyimme lähes täysin estämään Ras-syöpäproteiinin aiheuttamat epiteelivauriot, mukaan lukien tyvikalvon hajoamisen, kun estimme hepsiinin toiminnan spesifisellä vasta-aineella kolmiulotteisissa soluviljelymalleissa. Myös eläinkokeissa hepsiinin esto pystyi merkittävästi vähentämään Ras-proteiinia ilmentävien tuumoreiden leviämistä ympäröivään kudokseen, Klefström ja Tervonen toteavat. 

– Löydöksemme auttavat ymmärtämään syövän leviämisen mekanismeja, ja ne avaavat uusia ideoita ja mahdollisuuksia kehittää uuden sukupolven syöpälääkkeitä. Tutkimuksestamme on vielä kuitenkin pitkä matka hoitoihin, he jatkavat.  

Lisätietoja:

Juha Klefström, FICAN tutkijaprofessori, Suomen Syöpäinstituutin Säätiö, HUS ja Helsingin yliopisto
Puh. +358 44 377 3876
sähköposti: juha.klefstrom@helsinki.fi   

Topi Tervonen, dosentti, CAN-PRO-tutkimusohjelma, Helsingin yliopisto
Puh. +358 29 41 25 494
Sähköposti: topi.tervonen@helsinki.fi

Viite: Topi A. Tervonen, Shishir M. Pant, Denis Belitškin, Johanna I. Englund, Katja Närhi, Caj Haglund, Panu E. Kovanen, Emmy W. Verschuren, Juha Klefström. Oncogenic Ras disrupts epithelial integrity by activating the transmembrane serine protease hepsin. CANCER RESEARCH. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1760