Metformiini on jo vuosikymmeniä ollut yksi tyypin 2 diabeteksen peruslääkkeistä – se alentaa verensokeria hillitsemällä maksan glukoosituotantoa. Lisäksi metformiini parantaa lihaskudoksen kykyä glukoosin sisäänottoon ja hyödyntämiseen.
Metformiinin vaikutus maksan glukoosituotantoon välittyy todennäköisesti solujen mitokondriaalisen hengitysketjun kautta. Sen sijaan tähän mennessä ei ollut tietoa siitä, millaisen molekyylitason mekanismin kautta lääke lisää lihaskudosten glukoosin sisäänottoa.
Professori Sanna Lehtosen tutkimusryhmä Helsingin yliopistossa on nyt osoittanut sekä soluviljelmissä että eläinmallissa, että metformiini sitoutuu SHIP2-lipidifosfataasiin ja alentaa sen aktiivisuutta. SHIP2:n aktiivisuuden aleneminen lisäsi glukoosin sisäänottoa lihassoluihin ja toisaalta vähensi munuaiskerästen epiteelisolujen eli podosyyttien solukuolemaa.
SHIP2-lipidifosfataasi vaimentaa insuliinisignalointireitin toimintaa. Aiemmissa tutkimuksissa on eläinmalleissa osoitettu, että diabetesta sairastavien yksilöiden munuais-, lihas- ja rasvakudoksessa SHIP2:n määrä on koholla, mikä heikentää kudosten kykyä reagoida insuliinisignaaliin ja alentaa niiden glukoosin sisäänottokykyä. Kohonnut SHIP2-pitoisuus lisää myös podosyyttien ohjelmoitua solukuolemaa.
Eläinmallin lisäksi Lehtosen ryhmä käytti tutkimuksessa potilasnäytteitä. Näytteiden analysointi paljasti, että niillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, jotka eivät käyttäneet metformiinia, munuaisten SHIP2-aktiivisuus oli koholla ja lisäksi heillä esiintyi huomattavan suurta podosyyttihävikkiä. Metformiinia käyttävien potilaiden SHIP2-aktiivisuus taas ei poikennut verrokeista, ja myös podosyyttien hävikki oli heillä vähäisempää kuin muulla lääkityksellä olevilla potilailla.
– Nämä tulokset osoittavat, että SHIP2-lipidifosfataasilla on tärkeä merkitys sokeriaineenvaihdunnan ja podosyyttien solukuoleman säätelyssä. Niinpä SHIP2:n aktiivisuuden säätely metformiinin tai jonkin muun tähän soveltuvan lääkeaineen avulla on ratkaisevan tärkeää tyypin 2 diabeteksen hallinnassa ja erityisesti siihen liittyvän diabeettisen munuaissairauden ehkäisyssä, Lehtonen toteaa.
Toimintamekanismin ymmärtäminen auttaa lääkkeen kohdentamisessa
Metformiinin toimintamekanismia tutkitaan innokkaasti, koska lääke vaikuttaa elimistöön usealla eri tavalla, ja siitä voisi olla hyötyä muidenkin sairauksien kuin diabeteksen hoidossa. Samalla toimintamekanismin tarkempi tunteminen auttaa kohdentamaan lääkityksen juuri niille potilasryhmille, jotka siitä hyötyvät.
– Oman tutkimusryhmäni havainnot yhdistettynä professori Leif Groopin ja dosentti Tiinamaija Tuomen viime keväänä julkaisemiin tutkimustuloksiin nostavat esille metformiinin merkityksen tietyn diabetespotilasryhmän hoidossa, Lehtonen sanoo.
Groopin ja Tuomen tutkimuksen (Ahlqvist et al., Lancet Diabetes Endocrinol. 6: 361-, 2018) perusteella on esitetty, että diabetes voitaisiin jaotella uudelleen viiteen alaryhmään. Yksi näistä ryhmistä on vaikea insuliiniresistentti diabetes, jota sairastavilla on erityisen korkea riski saada myös diabeettinen munuaissairaus. Tutkijat arvioivat, että juuri tämä ryhmä hyötyisi erityisesti metformiinilääkityksestä.
Lehtosen ryhmän tulokset vahvistavat tätä näkemystä.
– Tuloksemme osoittavat, että metformiini voisi suojata munuaisvauriolta estämällä SHIP2:n toimintaa. Tämä tuo esiin uuden, suoran vaikutusmekanismin, jonka välityksellä metformiini suojaa munuaisia.
Äskettäin on havaittu, että metformiini vaikuttaa aineenvaihduntaan myös muuttamalla suoliston mikrobistoa, Lehtonen kertoo.
Uusia käyttömahdollisuuksia – uusia lääkkeitä?
Uusien vaikutusmekanismien tunnistaminen voi avata metformiinille uusia käyttömahdollisuuksia diabeteksen lisäksi muun muassa syövän ja sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa – näillä alueilla on jo meneillään tutkimuksia – sekä ikääntymisen säätelyssä.
– Uusi tutkimuksemme nostaa esiin SHIP2:n merkityksen lääkeainekohteena. Aikaisemmat tutkimukset tukevat tätä käsitystä, mutta se, että yleisimmin käytetty diabeteslääke vaikuttaa juuri SHIP2:n kautta lisää kiinnostusta etsiä uusia, metformiinia tehokkaampia SHIP2-inhibiittoreita, Lehtonen sanoo.
Diabetes on nopeimmin yleistyviä sairauksia niin Suomessa kuin maailmanlaajuisesti. Suomessa diabetesta sairastavia on tällä hetkellä noin puoli miljoonaa, ja heistä ylivoimaisesti suurin osa sairastaa tyypin 2 diabetesta.
Lisätietoja:
Professori Sanna Lehtonen
Sähköposti: sanna.h.lehtonen@helsinki.fi
Viite: Z Polianskyte-Prause, TA Tolvanen, S Lindfors, V Dumont, M Van, H Wang, SN Dash, M Berg, J-B Naams, LC Hautala, H Nisen, T Mirtti, P-H Groop, K Wähälä, J Tienari, and S Lehtonen. Metformin increases glucose uptake and acts renoprotectively by reducing SHIP2 activity. The FASEB Journal. DOI: 10.1096/fj.201800529RR