Somaattisiin soluihin kertyvillä geenimutaatioilla on tärkeä merkitys syövän kehittymisessä, mutta niiden osallisuutta autoimmuunisairauksien syntyyn ei ole tutkittu aikaisemmin. Helsingin yliopiston ja yliopistollisen sairaalan yhteisessä tutkimuksessa paljastui, että somaattisten solujen mutaatioita löytyy myös nivelreumaan sairastuneilta potilailta.
Nature Communications -tiedelehdessä julkaistussa tutkimuksessa vastadiagnosoitujen nivelreumapotilaiden verinäytteistä eristetyistä valkosoluista löytyi mutaatioita immuunipuolustusjärjestelmän kannalta tärkeistä geeneistä.
– On mahdollista, että nämä mutaatiot vaikuttavat tulehdusprosessin säätelyyn, toteaa Suomen Syöpäinstituutin tutkimusprofessori Satu Mustjoki Helsingin yliopistosta.
Tutkimuksessa oli mukana 85 nivelreumapotilasta, joiden sairaus oli vasta äskettäin diagnosoitu, sekä 20 tervettä verrokkia. Uusimpia syväsekvensointimenetelmiä käyttämällä tutkijat löysivät mutaatioita viidesosalta potilaista. Kaikki löydetyt mutaatiot sijaitsivat immuunipuolustusjärjestelmään kuuluvissa niin sanotuissa tappajasoluissa eli sytotoksisissa CD8-positiivisissa T-soluissa. Auttaja-T-soluista – CD4-positiiviset T-solut – mutaatioita ei löytynyt.
– Yksi somaattinen mutaatio löytyi myös yhdeltä terveeltä verrokilta, joten täysin reumaspesifistä löydöksestä ei ole kysymys, huomauttaa reumatologian professori Marjatta Leirisalo-Repo.
MUTAATIOT SYNTYVÄT VASTA KYPSISSÄ T-SOLUISSA
T-solujen kyky tunnistaa lukemattomia erilaisia, esimerkiksi taudinaiheuttajille ominaisia, valkuaisainerakenteita perustuu niiden monipuoliseen T-solureseptorivalikoimaan. Tämä valikoima muodostuu kateenkorvassa, jossa T-soluissa olevat T-solureseptoria koodaavat geenipätkät pilkotaan ja järjestellään uudelleen toimivaksi reseptoriksi. Näin jokainen uusi T-solu saa pinnalleen uniikin T-solureseptorin.
Immuunipuolustuksen aktivoituessa T-solut lisääntyvät räjähdysmäisesti, ja keskenään identtiset T-solut muodostavat soluklooneja, jotka voidaan tunnistaa yhteisen, uniikin T-solureseptorin uudelleenjärjestymän perusteella.
Kaikilta nivelreumapotilailta, joilta löydettiin somaattisia mutaatioita, löydettiin myös laajentuneita T-soluklooneja. Tarkempi tutkimus osoitti, että mutaatiot rajoittuivat näihin laajentuneisiin soluklooneihin.
– Tämä viittaa siihen, että mutaatiot syntyvät vasta kypsissä T-soluissa eivätkä kantasolutasolla, toteavat artikkelin ensimmäiset kirjoittajat LK Paula Savola ja FT Tiina Kelkka. – Jos mutaatiot olisivat syntyneet aikaisemmalla erilaistumistasolla, niitä olisi löytynyt myös toisenlaisia T-solureseptoreja ilmentävistä CD8-positiivista T-soluista ja CD4+ auttajasoluista.
Mutaatiot osoittautuivat pysyviksi, sillä samat kloonit ja mutaatiot löytyivät tutkittujen potilaiden valkosoluista vielä vuosia alkuperäisen havainnon jälkeen.
OVATKO MUTAATIOT ’GENOMISIA ARPIA’?
– Toistaiseksi emme vielä tiedä varmuudella, miten nämä mutaatiot vaikuttavat kroonisen tulehduksen säätelyyn. Ne voivat olla myös eräänlaisia ”genomisia arpia”, jotka ovat syntyneet immuunipuolustuksen aktivoitumisen seurauksena, Mustjoki toteaa.
– Joka tapauksessa tämä tutkimus paljasti uuden molekyylitason yhteyden autoimmuunisairauksien ja syövän välillä, ja tämä tieto auttaa meitä taas vähän eteenpäin näiden sairauksien ymmärtämisessä.
Idea tähän tutkimukseen syntyi Mustjoen tutkimusryhmän aikaisempien LGL-leukemiaan liittyvien löydösten pohjalta. LGL-leukemiassa somaattiset mutaatiot, jotka usein löytyvät STAT3 geenistä ja sijaitsevat myös potilaan sytotoksisissa T-soluissa, aiheuttavat rauhallisesti etenevän veritaudin ja lisäksi altistavat potilaan autoimmuunisairauksille. Yleisin LGL-leukemiaan liittyvä autoimmuunisairaus on nivelreuma.
– Jatkossa aiomme selvittää ilmiön laajuutta muissa tulehdustiloissa sekä tutkia näiden mutaatioiden käytännön merkitystä tulehdusreaktion säätelijöinä, Mustjoki sanoo.
Tutkimuksessa oli mukana Helsingin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan, Suomen molekyylilääketieteen instituutin, Veripalvelun ja Helsingin yliopistollisen sairaalan reumatologian klinikan sekä hematologian klinikan tutkijoita. Tutkimusta johtivat professorit Satu Mustjoki, Marjatta Leirisalo-Repo ja Kimmo Porkka.
Tutkimusta ovat rahoittaneet muun muassa Suomen Akatemia ja Euroopan tutkimusneuvosto ERC.
Lisätietoja:
Professori Satu Mustjoki
Sähköposti: satu.mustjoki@helsinki.fi
Puh. 09 471 71898
Mobile 040 552 1606
Viite: Paula Savola*, Tiina Kelkka*, Hanna Rajala, Antti Kuuliala, Krista Kuuliala, Samuli Eldfors, Pekka Ellonen, Sonja Lagström, Maija Lepistö, Tiina Hannunen, Emma Andersson, Rajiv Kumar Khajuria, Taina Jaatinen, Riitta Koivuniemi, Heikki Repo, Janna Saarela, Kimmo Porkka**, Marjatta Leirisalo-Repo** & Satu Mustjoki**. Somatic mutations in clonally expanded cytotoxic T lymphocytes in patients with newly diagnosed rheumatoid arthritis. Nature Communications. DOI: 10.1038/ncomms15869
* Jaettu ensimmäinen kirjoittajuus
** Jaettu viimeinen kirjoittajuus