Täsmällisen pillerin jäljillä

Nanotekniikka tekee lääkkeistä entistä tarkempia. Mutta miten?

Jos lääkkeet voisi annostella juuri oikeaan kohtaan elimistössä, selviäisimme huomattavasti nykyistä pienemmillä lääkemäärillä — ja sitä myöten myös vähäisemmillä haittavaikutuksilla. Tällaista annostelua varten tarvitaan kuitenkin pienenpieniä nanokuljettimia ja niiden liikkeitä seuraavia vieläkin pienempiä nanojäljittimiä. Molemmat ovat työn alla Suomessa.

Pikkuruinen merkkiainemolekyyli kantaa mukanaan säteilevää fluori-18 atomia. Molekyyli on nuori, vain muutaman tunnin ikäinen. Sen on pakko olla: fluori-18 ei elä pitkään. Sen säteilyn puoliintumisaika on vain kaksi tuntia. Jo kuusi tuntia syntymänsä jälkeen fluori-18 on jo niin hajonnut, ettei sen liikettä jäljittävä PET-kamera enää havaitsisi sitä koe-eläimen elimistöstä.

Mutta kiire molekyylillä on muutenkin. Se ja tuhannet sen kanssa kulkevat muut samanlaiset molekyylit ovat jäljittimiä, jotka leviävät elimistössä verenkierron mukana noin 4,5 senttimetrin sekuntinopeudella. Tavoitteena niillä on löytää huokoisen piin kappaleita. Kappaleet ovat huomattavasti molekyyliä isompia, noin 150 nanometriä eli millin kymmenestuhannesosan kokoluokkaa. Tässä mittakaavassa verenkierron nopeus on huimaa.

Viiden minuutin matka

Kohtaamisessa jäljittimen pitäisi onnistua tarraamaan piihin ja jäädä siihen kiinni. Muussa tapauksessa molekyyli jatkaa matkaansa munuaisiin, virtsarakkoon ja pois elimistöstä.

Koko matka on ohi noin viidessä minuutissa. Silloin suurin osa jäljittimistä on päätynyt munuaisten kautta virtsaan.

Noin 20 prosenttia on kuitenkin tarttunut huokoisen piin kappaleisiin.

— Kahdenkymmenen prosentin tarkkuus riittää antamaan meille kuvan siitä, minne pii on elimistössä kertynyt, kertoo nanojäljittimiä kehittävää tutkimusryhmää vetävä yliopistotutkija Anu Airaksinen radiokemian laboratoriosta Helsingin yliopistosta.

Sairaalassa kuvaus tehtäisiin PET-kameralla. Yliopistolla kameraa ei kuitenkaan ole, joten Kumpulan kampuksella jäljitinten sijainnit varmistetaan kudosnäytteistä.

Muutenkin Airaksisen ryhmä toimii poikkeuksellisen pitkällä ketjulla. He kehittävät itse fluori-18-atomit laboratorion kellarissa sijaitsevassa syklotronissa, yhdistävät ne jäljittimiin ja seuraavat niiden etenemistä eläinmalleissa.

Takaisin Turkuun

Varsinaisesti tarina alkaa kuitenkin Turusta, jossa yliopistotutkija Jarno Salonen on tutkinut huokoista piitä Turun yliopiston teollisuusfysiikan laboratoriossa 1990-luvun puolivälistä alkaen.

2000-luvun alussa Salonen luki artikkelia, jossa kerrottiin, miten piipohjaisista yhdisteistä voi valmistaa nanomittakaavan kuljettimia. Kiinnosti kokeilla, onnistuisiko sama huokoisella piillä. Onnistui.

Huokoisesta piistä valmistettu nanokuljetin muistuttaa hieman äärimmäisen pientä sählypalloa, jonka reikien paikalla on syviä koloja. Niissä se kuljettaa lääkkeitä.

Piipallojen tie

Lääkkeiden pakkaamisessa molekyylimittakaavaan on useita etuja. Oikeaan kohtaan osuessaan hyvin pieni annos piisaa, minkä lisäksi lääkkeet eivät mahdu kiteytymään nanokuljettimen sisällä. Näin niiden teho paranee.

Huokoisella piillä on myös paljon etuja verrattuna nanokuljettimina yleisesti käytettyihin lipidikalvoihin. Lipideihin verrattuna pii on tiiviimpää, minkä lisäksi sitä voi manipuloida enemmän. Siinä missä lipidi luovuttaa kaiken lääkkeen kerralla, pii voidaan rakentaa niin, että lääke irtoaa siitä hitaasti tai vasta ulkoisen tekijän, esimerkiksi lämmön, vaikutuksesta.

Hoitoa varten piipallot pitää ensin täyttää lääkkeillä. Se tapahtuu Viikin kampuksella.

Avain lukkoon

Professori Jouni Hirvonen ja yliopistotutkija Hélder Santos Helsingin yliopiston farmasian tiedekunnasta tuntevat huokoisen piin hyvin. Hirvonen on tehnyt Salosen kanssa yhteistyötä vuodesta 2003, Santos tuli mukaan vuonna 2007.

Viikin tutkijat saavat kuljettimet Turusta ja lisäävät niiden sisälle lääkkeitä. Tällä hetkellä tutkintalinjoja on kolme: nanokuljettimien käyttöä selvitetään syövän, diabeteksen sekä sydän- ja verisuonitautien hoidossa.

Lääkkeiden saaminen kuljettimiin ei ole ongelma.

— Käytämme ihan standardilääkkeitä. Yhdenkään kanssa ei ole ollut ongelmia.

Salosen kehittämä kuljetin saa Hirvoselta vuolaat kehut.

— Huokoinen pii on erinomainen materiaali, vakaa, mutta biologisten kudosten kanssa yhteensopiva. Sillä voi tehdä paljon.

Vielä on kuitenkin sarkaa jäljellä.

— Lääke pitäisi vielä saada elimistössä oikeaan paikkaan mahdollisimman nopeasti. Sen pitäisi pysyä elimistössä vakaana.

Tätä varten tutkijat muokkaavat piikuljetinten ulkokuorta, tavoitteena saada kuljettimet reagoimaan vain toivottujen solujen kanssa.

— Erilaisia soluja voi ajatella erilaisina lukkoina. Yritämme liittää kuljettimiin avaimia, jotka sopisivat vain oikeisiin lukkoihin.

Huokoinen pii

Huokoisesta piistä valmistettu nano­kuljetin muistuttaa pikkuruista sählypalloa: siinä on koloja, joissa ”pallo” kuljettaa lääkkeitä kohteeseensä.  PSi:n eli huokoisten piipartikkelien sisällä voi olla yhtä lääkettä ja päällysteen lomassa toista, jolloin on ehkä mahdollista hoitaa useampaa tautia kerralla.
PSi-menetelmää kokeillaan syöpähoitojen lisäksi sydäntautien ja diabeteksen lääkinnässä. 

Lääkemullistuksia

Syöpäsolujen seinämät ovat yleensä huokoisempia kuin muiden elimistön solujen. Niinpä ne päästävät läpi kuljettimia, jotka eivät mahdu muihin soluihin.

Sitä ennen niiden täytyy kuitenkin löytää oikeat solut.

Oma lukunsa on vielä kehon omien puolustusmekanismien hämääminen, etteivät kuljettimet joudu valkosolujen eristämiksi.

Haasteita siis riittää. Toisaalta hyödytkin olisivat ilmeisiä.

Nykyinen kemoterapia on sangen epätarkkaa. Myrkky kulkeutuu kasvaimen lisäksi ympäri elimistöä ja heikentää potilaan vointia.

Nanokuljettimilla solumyrkyt voitaisiin sen sijaan ohjata ainoastaan syöpäsoluihin. Silloin annostus voisi olla murto-osia nykyisestä ja sivuvaikutukset selvästi vähäisempiä.

Nanokuljettimien suurin vahvuus onkin loputon versiointi. Jokaiselle potilaalle voisi teoriassa antaa juuri hänen elimistölleen räätälöityjä lääkkeitä.

Tämä saattaisi mullistaa esimerkiksi rokotteet.

NANOKULJETIN

Vie esimerkiksi syöpälääkityksen perille kohteeseensa. Näin etsitään potilaalle yksilöllistä, kohdennettua lääkitystä, jolla pyritään estämään sivuoireet. Täsmälääkintä voi myös auttaa aktivoimaan solureittejä, joiden avulla syöpäsolu tuhoutuu.

Virtsan viemää

Mutta ei mennä asioiden edelle. Tällä hetkellä nanokuljettimien testit ovat eläinkoetasolla. Siirtyminen ihmiskokeisiin olisi seuraava askel, mutta jo niiden aloittaminen maksaa helposti miljoonan.

— Haemme yhteistyökumppaneita, Hirvonen kertoo.

— Ihan helppoa se ei ole ollut.

Pian tilanne voi olla toinen, kun huokoisen piin lääkekäyttö on saamassa EU:n hyväksynnän. Tie tutkimuksesta tuotantoon on siis ainakin teoriassa auki.

Toinen ongelma on osumatarkkuus. Tällä hetkellä nanokuljettimista noin yksi prosentti löytää maaliinsa. Luku ei kuitenkaan ole toivoton.

— Jos ajatellaan, että 0,5 prosentin osumatarkkuus kohenee 2 prosenttiin, kyseessä on nelinkertainen onnistuminen, Jouni Hirvonen huomauttaa.

Jäljitin etsii

Tarkkuuden parantaminen on joka tapauksessa nanokuljettimien kehityksen avainkysymyksiä. Palaamme Kumpulaan Anu Airaksisen luo: hänen ryhmänsä selvittää, mitä olisi tehtävissä.

Airaksisen kehittelemät jäljittimet siis etsivät elimistössä olevat lääkekuljettimet ja tarttuvat niihin. Tutkimusryhmän lähestymistapa on uusi. Aiemmin nanolääkkeitä seurattiin leimaamalla ne ennen annostelua. Koska leimauksessa käytetyt molekyylit menettivät tehonsa nopeasti, näin voitiin seurata vain nanolääkkeen matkan ensimmäisiä tunteja.

Nanokuljettimien kertyminen kohteeseensa voi kuitenkin viedä useita päiviä. Myöhemmin lähetettävä jäljitin sen sijaan auttaa tutkimaan lääkkeen etenemistä paljon pitempään.

— Jäljittimien avulla voimme seurata pitkällä aikavälillä, minne kaikkialle nanolääke on kulkeutunut. Voimme lähettää jäljittimiä nanolääkkeen perään myös useampia kertoja.

Menetelmä on helppo, seurantaan riittää nykyaikaisten sairaaloiden vakiovarustukseen kuuluva PET-skanneri.

Nanojäljitin

Seuraa nanokuljettimen liikkeitä elimistössä. Jäljittimet ovat vieläkin pienempiä kooltaan kuin pikkuruiset kuljettimet. Nanojäljitin voi seurata pitkällä aikavälillä, minne nanolääke on kulkeutunut. Jäljittimien seurantaan riittää sairaaloiden vakiovaruste, PET-skanneri. Nanojäljittimet saattavat sopia myös jo nyt hoitokäytössä olevien lipidi- tai polymeeripohjaisten kuljettimien seurantaan.

Läpimurto lähellä

Myöhemmin annettavan jäljittimien täytyy kuitenkin onnistua kiinnittymään kuljettimeen elimistössä. Siellä olosuhteet ovat konstikkaammat kuin koeputkessa.

Ensimmäisen kerran tämä onnistui viime vuoden keväällä. Silloin Airaksisen ryhmän tohtorikoulutettava Outi Keinänen oli tutkijavaihdossa Amsterdamissa.

— Heillä oli siellä oma erityinen pieneläimille soveltuva PET-kamera. Keinänen kysyi minulta, että pitäisikö kokeilla ja minä sanoin tietysti, että kokeile, Airaksinen kertoo.

Tulos oli menestys. Airaksinen sai kuvat sähköpostiinsa.

— Kyllähän se ilahdutti!

Myös Airaksisen ryhmä panostaa tarkkuuteen: jäljittimiä pitäisi parantaa entisestään. Vaikka 20 prosentin tarkkuus on riittävä, se tulisi vielä saada vakioitua riippumatta siitä, mihin soluihin Huokoiseen piihin perustuvat nanolääkkeet ovat varmasti tulossa. Nanojäljittimet voivat soveltua kuitenkin myös muille materiaaleille.

— Jäljittimiä voisi liittää myös jo nyt hoitokäytössä oleviin lipidi- tai polymeeripohjaisiin kuljettiimiin, Airaksinen arvioi.

Silloin ollaan jo piirun verran lähempänä parempaa lääkintää.

Juttu Helder Santosin ryhmän tutkimuksista samasta lehdestä: PSi osuu ja uppoaa.

Artikkeli on julkaistu Yliopisto-lehden numerossa Y/08/16.

Yliopisto-lehti on kaikille tarkoitettu, monipuolinen tiedelehti Helsingin yliopistosta.
Tilaa ja rakastu tieteeseen.

Lue lisää aiheesta: Kestävä kehitys