Helsingin yliopiston tutkijat yhdessä yhdysvaltalaisten tutkijoiden kanssa ovat löytäneet uuden pienmolekyylin, joka estää tulehdusta edistävien sytokiiniproteiinien muodostumista soluissa. Mekanismi perustuu siihen, että pienmolekyyli ehkäisee sytokiinien erittymisen kokonaan. Sec61-nimistä kohdeproteiinia estämällä tutkijat onnistuivat hiirikokeissa lievittämään reuman oireita tehokkaasti. Löydöllä saattaa olla merkitystä myös joidenkin syöpien hoidolle.
– Onnistuimme ensimmäistä kertaa kuvaamaan atomien tasolla, miten sairauden kehittymisen kannalta merkittävien proteiinien, kuten sytokiinien, solueritystä ehkäisevä pienmolekyyli sitoutuu kohdeproteiiniinsa. Näin pystyimme luomaan mallin sille, miten eri erittyvien kohdeproteiinien tuotantoa voidaan estää pienmolekyylien avulla, kertoo tutkimusjohtaja Ville Paavilainen Helsingin yliopiston Biotekniikan instituutista.
Paavilaisen mukaan löydös tarkoittaa sitä, että tulevaisuudessa tällaisia lääkkeenkaltaisia pienmolekyylejä voidaan kehittää entistä tarkemmin, niin että ne estäisivät vain tiettyjen, eri sairauksiin liittyvien proteiinien muodostumista.
– Tuottamamme uusi atomitason tieto kohdeproteiinista ja siihen sitoutuneesta pienmolekyylistä mahdollistaa uusien lääkekehitysmolekyylien rationaalisen suunnittelun, Paavilainen sanoo.
Tutkijat käyttivät kemiallisen biologian keinoja selvittääkseen, miten Sec61-proteiinin toimintaa ehkäisevä pienmolekyyli toimii ihmissoluissa ja vaikuttaa Sec61-proteiinikanavan toimintaan. Reuman eläinmallia käyttämällä tutkijat pystyivät osoittamaan, että pienmolekyyli lievensi reuman oireita.
Tutkijat käyttivät myös Nobel-palkittua kryoelektronimikroskopiaa tutkiakseen sitä, miten tämä pienmolekyyli sitoutuu suureen kohdeproteiiniinsa. Tämän kokonaisuuden dynamiikkaa ja vuorovaikutuksia puolestaan tarkasteltiin atomitason tietokonesimulaatioilla, jotka toteutettiin CSC:n Kajaanissa sijaitsevilla supertietokoneilla.
Pienmolekyylit nousevat lääkekehityksessä
Monet soluissa muodostuvat proteiinit liittyvät sairauksien syntyyn. Esimerkiksi reuman taustalta tunnetaan välittäjäaineina toimivia proteiineja, sytokiineja. Paavilaisen ryhmä tutkii, millaisilla mekanismeilla erilaisia sairauksiin vaikuttavia proteiineja soluissa erittyy.
Erilaiset pienmolekyylit ovat olleet lääkekehityksen kohteena jo pitkään. Pääosa käytössä olevista lääkkeistä pyrkii vaikuttamaan jo tuotettujen proteiinien, kuten sytokiinien toimintaan. Paavilaisen ryhmän tutkimuksessa tauteja estävien proteiinien muodostuminen estetään kokonaan.
– Kun tutkimuksissa kertyy lisää tietoa siitä, mitkä proteiinit liittyvät eri tauteihin, tulee mahdolliseksi kehittää kokonaan uudenlaisia lääkkeitä. Lisää tutkimusta toki tarvitaan. Ryhmämme jatkaa työtä kohdennettujen pienmolekyylien parissa, Paavilainen kertoo.
Tutkimus tehtiin yhteistyössä yhdysvaltalaisen Kezar Life Sciences -lääkeyrityksen kanssa. Yritys selvittää parhaillaan proteiininmuodostumisen estämisen toimivuutta tiettyjen kiinteiden ja herkästi leviävien syöpäkasvainten hoidossa.
Tutkimus julkaistiin Nature Chemical Biology -tiedelehdessä toukokuussa.
Julkaisu:
Rehan, S., Tranter, D., Sharp, P.P. et al. Signal peptide mimicry primes Sec61 for client-selective inhibition. Nat Chem Biol (2023). https://doi.org/10.1038/s41589-023-01326-1