Lääkeyhdistelmä tehosi Myc-positiivisiin rintasyöpiin kudosviljelmissä ja koe-eläinmalleissa. Nyt se halutaan viedä mahdollisimman pian potilastutkimuksiin.
Tutkimusjohtaja Juha Klefström ryhmineen on jo pitkään tutkinut Myc-syöpägeeniä, jonka yliaktiivinen toiminta liittyy moneen syöpään, muun muassa noin 40 prosenttiin rintasyövistä. Nyt sinnikäs työ on tuottamassa hedelmää, ja ryhmän kehittämä uusi rintasyövän hoitomuoto on valmis vietäväksi kliinisiin tutkimuksiin.
Myc-geeni on korkealla solun hallintohierarkiassa: sen tuottama proteiini ohjaa tuhansien muiden geenien toimintaa ja hallinnoi solun aineenvaihduntaa ja jakautumista. Yliaktiivisesti toimiva Myc-geeni suistaa solun raiteiltaan ja pakottaa sen jakautumaan hillittömästi, jolloin seurauksena on syöpäkasvaimen kehittyminen.
Ajaessaan solun ylikierroksille Myc samalla virittää ohjelmoituun solukuolemaan, apoptoosiin, johtavan koneiston, mutta ei laukaise sitä. Klefström alkoi jo vuosia sitten pohtia, miten tätä viritettyä kuolemankoneistoa voitaisiin hyödyntää syövän tuhoamisessa.
– Tässä on näiden syöpäsolujen heikko kohta. Piti vain löytää keino laukaista tämä valmiiksi viritetty solun itsemurhakoneisto. Nyt olemme luullakseni löytäneet sellaisen, hän sanoo.
Tupla ei riittänyt, tripla tehosi
Ensimmäinen lääke, jonka tutkijat totesivat pystyvän iskemään tähän syöpäsolun heikkoon kohtaan, oli BCL-2-proteiinin toimintaa estävä venetoclax. Tulos oli odotettu, koska syöpäsolujen tiedetään suojautuvan apoptoosilta BCL-2-proteiinin avulla. Venetoclax on hyväksytty leukemialääke, mutta rintasyövän hoidossa sitä ei ole käytetty.
Seuraavaksi tutkijat testasivat yhdistelmää, jossa venetoclaxin lisäksi oli metformiinia. Syöpäsolujen aineenvaihduntaan vaikuttava metformiini löytyi sattumalta lääkeseulonnassa, jossa tutkijat etsivät apoptoosia voimistavia tekijöitä.
– Tämä yhdistelmä tappoi tehokkaasti rintasyöpäsolut soluviljelmässä, esti syövän kasvua useassa hiirimallissa ja tappoi syöpäsoluja aidoissa syöpäkasvaimissa, joita saimme HUSissa leikatuilta rintasyöpäpotilailta, Klefström kertoo.
Pian kävi kuitenkin ilmi, että metformiinin ja venetoclaxin yhdistelmä tehosi syöpäkasvaimiin vain niin kauan kuin lääkettä annettiin – lääkityksen loputtua kasvaimet uusiutuivat. Tutkijat havaitsivat, että lääkityksen aikana kasvaimet täyttyivät immuunijärjestelmän tappajasoluilla, mutta lääkityksen loputtua näistä suuri osa katosi ja jäljelle jääneiden solujen teho hiipui.
Ryhmä kehitti uuden, kolmeen lääkkeeseen perustuvan hoitostrategian ja testasi sitä hiirimallissa: Ensin syövän kimppuun käytiin solukuolemaa edistävällä metformiinin ja venetoclaxin yhdistelmällä, minkä seurauksena kasvain pieneni ja immuunijärjestelmän tappajasolut aktivoituivat. Tämän jälkeen hiiret saivat triplalääkityksen, joka sisälsi metformiinia, venetoclaxia ja PD-1-vasta-ainetta. PD-1 vasta-ainetta käytetään immunologisissa hoidoissa pitämään tappajasolujen toimintakykyä yllä.
Tällä yhdistelmähoidolla rintakasvainhiirten elossaoloaika piteni dramaattisesti verrattuna kontrollihiiriin, jotka saivat vain yhtä tai kahta tutkittavana olevaa lääkettä.
Yliopiston ja sairaalan yhteistyöllä ratkaiseva merkitys
– Tämä on loistava esimerkki siitä, miten hedelmällistä yhteistyö sairaalan ja yliopiston kesken parhaimmillaan voi olla. Kaikki avainhenkilöt perustutkijoista patologeihin, kirurgeihin ja syöpälääkäreihin ovat olleet mukana tutkimuksessa jo sen varhaisesta vaiheesta lähtien, Klefström painottaa.
– Meillä on vihdoin lääkeyhdistelmä, joka tehokkaasti hyödyntää Myc-geenin aktivoimaa solukuolemakoneistoa ja, mikä tärkeintä, tämä hoito on valmis vietäväksi kliinisiin potilaskokeisiin. Teemme parhaillaan kovasti töitä asianomaisten lääkeyritysten kanssa saadaksemme rahoituksen kliinisille tutkimuksille, ja samalla suunnittelemme syöpälääkäreiden kanssa mikä olisi paras tapa tutkimuksen toteuttamiseen.
Nature Communications -lehdessä julkaistun tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja on Klefströmin ryhmästä vuonna 2017 väitellyt ja tällä hetkellä Harvardissa postdoc-tutkijana työskentelevä Heidi Haikala.
– On aika huikeaa, miten nykyään on mahdollista viedä tutkimus yhden väitöskirjaprojektin aikana perustutkimuksesta aivan sairaalan ovelle asti ja nähdä, miten tutkimuksesta jalostuu todellinen hoitomahdollisuus potilaille, Haikala toteaa.
– Tietysti tämä edellyttää hyvää tutkimusympäristöä ja sitä, että yhteistyö perustutkimuksen ja sairaalan välillä toimii kitkattomasti.
Helsingin yliopistosta tutkimukseen osallistui Juha Klefströmin tutkimusryhmän lisäksi tutkijoita Satu Mustjoen ja Timo Otonkosken ryhmistä. Tutkimus toteutettiin yhteistyössä HUSLAB patologian (Panu Kovanen ja Päivi Heikkilä), HUS rintarauhaskirurgian yksikön (Marjut Leidenius) ja HUS syöpäkeskuksen (Heikki Joensuu, Johanna Mattson) kanssa. Tutkimukseen osallistui lisäksi FIMM, Wurzburgin yliopisto Saksasta, Charles River ja AbbVie.
Lisätietoja:
Tutkimusjohtaja Juha Klefström, Helsingin yliopisto
sähköposti: juha.klefstrom@helsinki.fi
Klefström Lab
Viite: Heidi M. Haikala, Johanna M. Anttila, Elsa Marques, Tiina Raatikainen, Mette Ilander, Henna Hakanen, Hanna Ala-Hongisto, Mariel Savelius, Diego Balboa, Bjoern Von Eyss, Vilja Eskelinen, Pauliina Munne, Anni I. Nieminen, Timo Otonkoski, Julia Schüler, Teemu D. Laajala, Tero Aittokallio, Harri Sihto, Johanna Mattson, Päivi Heikkilä, Marjut Leidenius, Heikki Joensuu, Satu Mustjoki, Panu Kovanen, Martin Eilers, Joel D. Leverson, Juha Klefström. Pharmacological reactivation of MYC-dependent apoptosis induces susceptibility to anti-PD1 immunotherapy. Nature Communications. DOI 10.1038/s41467-019-08541-2