Tietoa antibiooteista

Vaikutuskirjo

Beetalaktaameihin kuuluvat kaikki penisilliinit ja niiden johdannaiset sekä kefalosporiinit. Lisäksi ryhmään kuuluvat monobaktaamit ja karbapeneemit, mutta näitä ei eläimillä saa Suomessa käyttää. Beetalaktaamit ovat pieneläimillä eniten käytettyjä antibiootteja. Beetalaktaamien kirjo riippuu lääkeaineesta: penisilliinit ovat kapeakirjoisia, aminopenisilliinit (kuten amoksisilliini/ampisilliini) ja 1. sukupolven kefalosporiinit (kuten kefaleksiini) melko kapeakirjoisia, ja 3. sukupolven kefalosporiinit (kuten kefovesiini) laajakirjoisia. Kaikki nämä tehoavat esimerkiksi moniin streptokokkeihin, mutta Escherichia coli -bakteeri on luonnostaan resistentti penisilliinille ja herkkyys 1. polven kefalosporiineille on usein alhainen. Monet enterobakteerit (Enterobacteriaceae -heimoon kuuluvat bakteerit, esimerkiksi Klebsiella), mykoplasmat, sekä Pseudomonas aeruginosa ovat luonnostaan resistenttejä aminopenisilliineille.

Vaikutus- ja resistenssimekanismit

Beetalaktaamit vaikuttavat bakteerien soluseinässä. Kiinnittymiskohtana ovat nk. PBP-pintaproteiinit (Penicillin Binding Protein), jotka vastaavat soluseinän proteoglykaanien ristikytkentöjen muodostamisesta. Näiden toiminnan esto heikentää soluseinää ja solu kuolee tai ei kehity kunnolla. Bakteerien resistenssi beetalaktaameille on joko entsyymivälitteistä, eli bakteeri tuottaa entsyymejä (beetalaktamaaseja) jotka hajottavat beetalaktaamiantibiootteja, tai muuttunut PBP-proteiini (PBP2a). Tätä jälkimmäistä tavataan mm. stafylokokeilla, jotka ovat resistenttejä metisilliinille (MRS, metisilliinille resistentti stafylokokki) sekä lähes kaikille muille beetalaktaameille.

Amoksisilliini-klavulaanihapon, sekä kefalosporiinien käyttö saattaa valikoida erityisesti metisilliiniresistenttejä bakteereita. Kolmannen polven kefalosporiinien käyttöä tulee välttää ja niitä saa käyttää vain tapauksissa, jossa mikään muu hoitomuoto ei ole varteenotettava. Niiden käyttö lisää todennäköisesti ESBL-bakteerien valikoitumsita.

Farmakokinetiikka ja -dynamiikka

Beetalaktaamit eivät leviä kovin hyvin kudoksiin, mutta erittyvät munuaisten kautta virtsaan, jolloin niiden pitoisuus virtsassa voi olla hyvinkin korkea. Aminopenisilliinien ja 1. polven kefalosporiinien lyhyen puoliintumisajan (t1/2 ~0,5-1,5 h) ja aikariippuvuuden johdosta suositellaan annostelua kolmesti vuorokaudessa. Ampisilliinin hyötyosuus suun kautta annettuna on huono, joten PO-annostelussa käytetään amoksisilliinia. Molemmat ovat kuitenkin bakteriologisesti samanarvoisia (ampisilliinille herkkä bakteeri on herkkä myös amoksisilliinille). Aminopenisilliinien ja kefalosporiinein jakautumistilavuus on yleensä pieni (0,2-0,3 L/kg) ja lääkkeiden ionisoituminen estää usein liikkeen biologisten kalvojen läpi. Suun kautta annettu lääke saavuttaa suurimman plasmapitoisuuden noin 1-2 tunnissa.

Verrattuna muihin beetalaktaameihin, kefovesiinillä (3. sukupolven kefalosporiini), on todella pitkä puoliintumisaika (koiralla noin 5,5 päivää ja kissalla noin 6,9 päivää), mikä johtuu lääkeaineen voimakkaasta sitoutumisesta plasman proteiineihin (>96 % koiralla ja kissalla). Jakautumistilavuus on erittäin pieni (0,1 L/kg). Koska vaikutusaika on pitkä, säilyvät myös matalat pitoisuudet pitkään elimistössä.

Beetalaktaamit ovat bakteriosidisiä ja aikariippuvaisua (T > MIC). Eritys tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta, joten pitoisuus virtsassa on usein korkea.

Haittavaikutukset

Beetalaktaamit ovat erittäin turvallisia käyttää ja niitä voidaan käyttää myös tiineillä ja imettävillä eläimillä. Ripuli ja oksentelu ovat kuitenkin melko yleisiä haittavaikutuksia. Munuaisvikaisilla eläimillä annoksen pienentäminen tai annosvälin pidennys voi olla tarpeen. SC-injektiona amoksisilliini tai amoksisilliini-klavulaanihappo voi aiheuttaa paiseenmudostusta.

Mesillinaami

Mesillinaamia, kuten nitrofurantoiinia, käytetään vain virtsatietulehdusten hoidossa. Eläinvalmistetta ei ole Suomessa markkinoilla. Mesillinaami tehoaa vain gramnegatiivisiin bakteereihin. Lääkeaine annetaan usein pivmesillinaamina, sillä mesillinaamin hyötysuhde on heikko.

Vaikutuskirjo

Makrolidit ja linkosamidit käsitellään yhdessä, sillä niiden vaikutustapa ja resistenssitekijät ovat hyvin samanlaiset. Pieneläimillä Suomessa yleisimmin käytetty makrolidi lienee tylosiini, jota usein käytetään ripulin hoidossa. Sillä voitaisiin kuitenkin hoitaa myös esim. ihotulehduksia. Ainoa eläinkäyttöön hyväksytty linkosamidi on klindamysiini, jota käytetään pieneläimillä mm. luun tai suun alueen tulehduksiin. Kummallakin lääkeaineryhmällä on hyvä teho moneen aerobiseen Gram-positiiviseen bakteerin, sekä anaerobibakteereihin ja jopa klamydioihin ja mykoplasmoihin. Makrolidit ovat kuitenkin erittäin laaja antibioottiryhmä ja eri lääkeaineiden farmokologiset ja antibakteeriset ominaisuudet voivat vaihdella suurestikin.

Vaikutus- ja resistenssimekanismit

Sekä makrolidit että linkosamidit estävät bakteerisolun proteiinisynteesiä sitoutumalla bakteeriribosomin 50S-alayksikköön. Yleisin resistenssimekanismi on tarttumiskohdan metylaatio. Tämä aikaansaa usein ristiresistenssin molemmille lääkeaineryhmille, sekä lisäksi streptogramiini B:lle (MLSB-resistenssi). Bakteerit voivat lisäksi aktiivisesti pumpata lääkeaineita ulos tai inaktivoida ne. Klindamysiinille esiintyy myös indusoituvaa resistenssiä. Tämä ominaisuus testataan asettamalla erytromysiinia sisältävä mikrobilääkekiekko lähelle klindamysiinikiekkoa. Indusoituvassa resistenssissä nähdään klindamysiinin estokehän taittuminen erytromysiinikiekon kohdalla (nk. D-estovyöhyke). Tällainen bakteerikanta muuttuu hyvin nopeasti resistentiksi klindamysiinillle, mikäli hoito aloitetaan ko. lääkkeellä. Kliinisen mikrobiologian laboratoriot vastaavat nämä kannat klindamysiinille resistentteinä. Tylosiinia ei pääsääntöisesti tulisi käyttää tulehduksissa, jossa aiheuttaja on erytromysiiniresistentti. Koirien Staphylococcus pseudintermedius -kannoilla makrolidi- ja linkosamidiresistenssi on melko yleistä.

Farmakokinetiikka ja -dynamiikka

Klindamysiini imeytyy PO-annostelun jälkeen erittäin hyvin ja se erittyy pääasiassa sappeen ja ulosteisiin, sekä osin virtsaan. Makrolidit eivät juuri erity virtsaan. Kummallakin lääkeaineryhmällä jakautumistilavuus on >1, eli ne päätyvät kudoksiin melko hyvin johtuen niiden lipofiilisyydestä (ovat lisäksi heikkoja happoja). Joillain makrolideilla jakautumistilavuus on hyvin suuri (>10).

Tylosiinin puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja jakautumistilavuus 1,7 L/kg koiralla ja kissalla.

Klindamysiinin puoliintumisaika on 3-5 tuntia ja jakaantumistilavuus koiralla 1,5 L/kg. Lääkeaine jakautuu hyvin kudoksiin, joten teho on usein hyvä myös vaikeasti saavutettavissa infektioissa. 

Sekä makrolidien että linkosamidien vaikutus on bakteriostaattinen normaaleilla annoksilla ja ne ovat aikariippuvaisia (T>MIC). Todella suurissa annoksissa vaikutus on bakteriosidinen.

Haittavaikutukset

Käytössä molemmat lääkeaineryhmät ovat kohtalaisen turvallisia. Ruoansulatuskanavan oireilua voi kuitenkin esiintyä. Klindamysiinia ei tulisi käyttää muiden neuromuskulaaritoimintaa estävien lääkkeiden kanssa.

Vaikutuskirjo

Tetrasykliineja, kuten doksisykliinia, käytetään pieneläinlääkinnässä erityisesti komplisoituneen kennelyskän (aiheuttaja usein Bordetella bronchiseptica) sekä puutiaisvälitteisten tautien, kuten borrelioosin hoidossa. Tetrasykliinit ovat laajakirjoisia ja niillä on hyvä tai kohtalainen teho enemmistöön Gram-positiivisia ja -negatiivisia aerobi- ja anaerobibakteereista. Lisäksi ne tehoavat klamydioihin, riketsioihin ja useimpiin Mykoplasma-lajeihin. Pseudomonas-lajit ovat resistenttejä.

Vaikutus- ja resistenssimekanismit

Tetrasykliinit ovat bakteriostaattisia antibiootteja. Ne estävät bakteerisolun proteiinisynteesiä haittaamalla bakteeriribosomin toimintaa sitoutumalla sen 30S-alayksikköön. Tetrasykliineillä on myös anti-inflammatorisia ja immunomodulatorisia vaikutuksia. Bakteerit kykenevät vastustamaan tetrasykliineja mm. pumppaamalla lääkeainetta ulos solusta, suojaamalla kiinnittymiskohtaa, irrottamalla lääkemolekyylin kohteestaan, muutamalla lääkeainetta entsyymeillä, sekä muuttamalla kiinnittymiskohtaa. Resistenssi tetrasykliineille on bakteereilla kohtalaisen yleistä.

Farmakokinetiikka ja -dynamiikka

Tetrasykliinit imeytyvät hyvin PO-annostelun jälkeen ja niiden puoliintumisaika on useita tunteja. Kalsiumia tai magnesiumia sisältävää ruokaa tulisi kuitenkin välttää tetrasykliinikuurin aikana, sillä nämä kationit voivat kelatoitua tetrasykliineiden kanssa, estäen niiden toiminnan. Tetrasykliinit kulkeutuvat useimpiin kudoksiin, paitsi keskushermostoon, eturauhaseen ja silmiin. Kuitenkin, rasvaliukoisempi doksisykliini pääsee myös näihin kudoksiin. Keskushermostopitoisuudet voivat kuitenkin olla liian matalat kliinisen tehon saavuttamiseen.

Doksisykliinin puoliintumisaika on 8-10 tuntia koiralla ja noin 6 tuntia kissalla. Se metaboloidaan osittain elimistössä ja noin neljäsosa eritetään virtsaan aktiivisessa muodossa. Loppu eritys tapahtuu suolistoon inaktiivisessa muodossa. Jakautumistilavuus koirilla on 1,5 L/kg ja korkein plasmapitoisuus saavutetaan 4 tunnin sisällä PO-annostelusta.

Tetrasykliinit ovat bakteriostaattisia ja aika- ja pitoisuusriippuvaisia (AUC/MIC).

Haittavaikutukset

Nuorille koirille annettaessa tetrasykliinit voivat aiheuttaa hampaiden kellastumista ja kiilteen hypoplasiaa, mutta ovat muuten melko turvallisia. Kissoilla on PO-doksisykliinihoidon yhteydessä kuvattu esofagiitteja, joten annostelun jälkeen olisi hyvä antaa kissalle pieni määrä ruokaa.  Lääkkeen nestemäinen muoto voi vähentää näiden haittojen riskiä. Pahoinvointia ja oksentelua voi kuitenkin yleisesti esiintyä.

Koska tetrasykliineillä, erityisesti doksisykliinilla on anti-inflammatorinen ja immunosuppressivinen vaikutus voidaan kliininen parantuminen tulkita väärin.  Paraneminen ei välttämättä johdu lääkkeen antibakteerisesta vaikutuksesta.

Vaikutuskirjo

Aminoglykosideja käytetään erittäin harvoin pieneläinlääkinnässä, mutta hevosilla se yhdistetään joskus beetalaktaamihoidon kanssa. Yleensä aminoglykosidit tulevat kyseeseen, kun mikään muut hoitovaihto ei olisi tehokas, useimmiten mikrobilääkeresistenssin johdosta. Niitä voidaan käyttää yhdessä beetalaktaamin kanssa vakavien tulehdusten hoidossa, samaan tapaan kuin fluorokinoloneja. Aminoglykosidit eivät tehoa anaerobisiin bakteereihin.

Vaikutus- ja resistenssimekanismit

Aminoglykosidti toimivat sitoutumalla bakteeriribosomin 30S-alayksikköön ja estävät näin proteiinisynteesin. Hankittu resistenssi johtuu useimiten plasmidivälitteisistä entsyymeistä, jotka inaktivoivat lääkkeen. Amikasiini sietää näitä entsyymejä paremmin kuin esimerkiksi gentamisiini ja erityisesti Staphylococcus pseudintermedius -bakteerin MRSP-muodot ovat usein herkkiä amikasiinille, vaikka ovat resistenttejä gentamisiinille.

Farmakokinetiikka ja -dynamiikka

Aminoglykosidit eivät imeydy PO-annostelussa, joten ne on annettava pistoksena. Niitä annostellaan kerran päivässä ja ne omaavat post-antibiotic effectin, eli tappovaikutus bakteereihin jatkuu myös pitoisuuden laskiessa alle bakteerin MIC-arvon. Ne kerääntyvät munuais- ja sisäkorvakudokseen, joissa niillä on toksisia vaikutuksia. Toksisuus vaihtelee lääkeaineiden välillä. Jakautumistailavuus koirilla ja kissoilla on noin 0,15-0,3 L/kg. 

Aminoglykosidit ovat bakteriosidisiä ja pitoisuusriippuvaisua (C>MIC).

Haittavaikutukset

Amoniglykosidien käyttöä hoidossa vieroksutaan niiden munuaismyrkyllisten ominaisuuksien takia. Pitkäaikainen hoito vaatiikin tarkkaa seurantaa. Munuaishaittojen minimoimiseksi suositellaan vain SID-annostelua. Aminoglykosidit voivat myös aiheuttaa kuulo- ja tasapainovaurioita.

Vaikutuskirjo

Fluorokinolonit luetaan usein tärkeimpien mikrobilääkkeiden joukkoon. Niillä hoidetaan pääasiassa Gram-negatiivisten bakteerien (esim. Escherichia coli tai Klebeisella sp.) aiheuttamia vakavia tulehduksia, kuten verenmyrkytystä (sepsis) tai vatsakalvontulehdusta (peritoniitti). Sitä käytetään myös solunsisäisten bakteerien, kuten mykoplasmojen, aiheuttamien infektioiden hoitoon. Fluorokinolonit tehoavat moniin Gram-positiivisiin ja -negatiivisiin bakteereihin, mutta joidenkin teho on heikko esim. streptokokkeihin ja enterokokkeihin. Enrofloksasiini on yleisimmin pieneläinlääkinnässä käytetty fluorokinoloni. Muutama vuosi sitten markkinoille saapunut pradofloksasiini on edeltäjäänsä laajakirjoisempi, ja lienee laajakirjoisin pieneläimille hyväksytyistä mikrobilääkkeistä. Enrofloksasiini ei tehoa anaerobisiin bakteereihin, mutta pradofloksasiini tehoaa. Enrofloksasiinin teho streptokokkeihin on heikko, mutta pradofloksasiini tehoaa myös streptokokkeihin.

Vaikutus- ja resistenssimekanismit

Fluorokinolonit häiritsevät bakteerisolun perimän lukua estämällä DNA-gyraasia, jolloin esim. proteiinisynteesi ja monistuminen estyvät voimakkaasti. Bakteerit ovat kehittäneet lukuisia tapoja vähentää fluorokinolonien vaikutusta niihin. Näihin kuuluvat niin kohteen muutos, alentunut soluläpäisevyys, antibiootin pumppaaminen ulos solusta, sekä kohteen suojaaminen. Ristiresistenssi on yleistä, eli mikäli bakteeri on resistentti enrofloksasiinille, se on hyvin todennäköisesti resistentti myös pradofloksasiinille. Siprofloksasiini on tehokkain fluorokinoloni Pseudomonas aeruginosa -bakteeria vastaan. Sen sijaan enrofloksasiinin teho P. aeruginosaa vastaan on usein keskinkertainen (I-alueella). Enrofloksasiini metaboloituu elimistössä osittain siprofloksasiiniksi. 

Farmakokinetiikka ja -dynamiikka

Fluorokinolonit imeytyvät hyvin suolistosta ja ne saavuttavat korkeat kudospitoisuudet johtuen rasvaliukoisuudesta ja ei-ionisoituneesta tilastaan fysiologisessa pH:ssa. Annostelun jälkeen niitä löydetään mm. sapessa, mahasuolikanavassa, virtsateissä, sekä myös ihossa, luussa, hengitysteissä ja eturauhasessa. Ne läpäisevät hyvin biologisia kalvoja. Jakautumistilavuus on korkea ja lääkeaine kertyy tulehdussoluihin, jolloin se pääsee yleensä hyvin tulehdusalueelle.

Enrofloksasiini imeytyy nopeasti PO-annostelun jälkeen ja korkein plasmapitoisuus saavutetaan kahden tunnin sisällä. Jakautumistilavuus on 3,7 L/kg koiralla ja 2,4 L/kg kissalla. Puolliintumisaika on koiralla 3-5 tuntia ja kissalla 3-7 tuntia. Enrofloksasiini erittyy pääosin (75 %) ulosteeseen, loput menevät virtsaan. Osa enrofloksasiinista metaboloidaan siprofloksasiiniksi.

Fluorokinolonit ovat bakteriosidisiä ja pitoisuusriippuvaisia (Cmax>MIC tai AUC/MIC). On huomoitava, että annostelureitti voi merkittävästi vaikuttaa enrofloksasiinin AUC-arvoon. Esimerkiksi enrofloksasiinin AUC kissanpennuilla on 16,7 (µg*h/ml) annettuna laskimoon annoksella 5 mg/kg, mutta vain 5,7 annettuna PO samalla annoksella.

Haittavaikutukset

Fluorokinolonit ovat melko turvallisia, mutta pitkät hoidot ja korkeat annokset voivat aiheuttaa ongelmia. Kasvuikäisillä koirilla tunnettu haittavaikutus on rustovauriot. Kuitenkin, useimmat asiaa koskevat tutkimukset on tehty erittäin korkeilla annoksilla tai in-vitro. Kissoilla on kuvattu verkkokalvon rappeumaa korkeaa hoitoannosta käytettäessä (enrofloksasiini). Pradofloksasiinilla ei olla havaittu vaikutuksia kissan verkkokalvoon. Enrofloksasiini voi myös lisätä kohtausherkkyyttä.

Antibiootin valinta

Hoitoon käytetty antibiootti tulisi valita ensisjaisesti herkkyysmäärityksen ja farmakokineettisten tietojen perusteella. Kuitenkin, usein hoito joudutaan aloittamaan ennen kuin herkkyysmääritystulos on tiedossa. Suomessa eläinlääkinnässä empiirisen hoidon tulisi seurata Ruokaviraston (ent. Evira) mikrobilääkesuosituksia.

Antibiootin valinnassa tulisi:

• Käyttää ensi sijassa lääkeaineita, jotka on hyväksytty kyseiselle eläinlajille kyseiseen käyttötarkoitukseen
• Välttää kriittisesti tärkeiden antibioottien käyttöä (ei empiiristä hoitoa)
• Ottaa huomioon lääkeaineen in-vitro teho aiheuttajabakteeriin
• Varmistaa, että lääkkeen farmakokineettiset ominaisuudet johtavat riittäviin kudospoitoisuuksiin riittävän pitkäksi aikaa tulehdusalueella (hyötysuhde, jakautuminen, eliminaatio) aikariippuvaisilla lääkeaineilla
• Varmistaa, että lääkkeen farmakokineettiset ominaisuudet johtavat riittäviin maksimaalisiin kudospoitoisuuksiin (Cmax) pitoisuusriippuvaisilla lääkeaineilla
• Ottaa huomioon vaikutusmekanismi (bakteriosidisiä lääkeaineita tulisi suosia vaikeissa tulehduksissa tai immuunipuutoksissa)
• Arvioida sietääkö potilas hoidon; ei kontraindikaatioita
• Ottaa huomioon lainsaadäntö (lääkekieltoasetus, varoajat)
• Välttää ei-järkeviä (esim. antagonistisia) yhdistelmiä (esim. makrolidi+linkosamidi)

Annostelu

Kun antibiootti on valittu tulee annostelu suunnitella mahdollisimman tarkkaan. Nykykäytäntönä on aloittaa hoito niin suurella annoksella, että pitoisuudet tappavat niin herkän kuin vähemmän herkän bakteerien alapopulaation. On huomioitavaa, että monet valmisteyhteenvedot on tehty useita vuosia sitten ja bakteerit ovat nykyään usein vähemmän herkkiä antibiooteille, vaikka annostusohjeet ovat pysyneet samana.

Yleisimmät lääkeaineen antoreitit ovat laskimonsisäinen (IV, intravenous), suun kautta (PO, per os), nahanalainen (SC, subcutaneous), sekä lihaksensisäinen (IM, intramuscular). Nopeimman vaikutuksen, ja korkein plasmapitoisuus aikaansaadaan laskimonsisäisellä annostuksella. Kuitenkin, koska lääkeaine annetaan suoraan verenkiertoon, keho alkaa heti metaboloimaan ja poistamaan lääkeainetta elimistöstä. Muissa antotavoissa lääkeaineen on ensin imeydyttävä. Tästä johtuen huippupitoisuuden veressä (plasmassa) jäävät alhaisemmiksi kuin IV-annostelussa. Toisaalta, lääkeaineen poistuminen kestää kauemmin jos imeytyminen pitkittyy (kuva alla).

Kuvassa lääkkeiden ari antotapojen viitteellinen vaikutus lääkkeen plasmapitoisuuteen ajan myötä.

Annostelutiheyteen vaikuttavat paljolti antibiootin puoliintumisaika elimistössä ja sen vaikutustapa (aika- tai pitoisuusriippuvainen). Jotkin antibiootit ovat sekä aika- että pitoisuusriippuvisia, jolloin voidaan laskea kokonaisaltistus antibiootille (area under the curce, AUC) ja sen suhde bakteerin kasvua estävään pitoisuuteen (minimun inhibitory concentration, MIC). Eri antibioottiryhmien farmakokineettiset periaatteet on kerrottu ko. ryhmän kohdalla. AUC lasketaan annos-aikakäyrän integraalina, eli AUC on käyrän alla olevan pinta-ala (kuva alla).

Merkittävimpiä aikariippvaisia (T>MIC) antibiootteja ovat beetalaktaamit. Monella niistä on myös lyhyt puoliintumisaika (noin tunti). Tämä tarkoittaa, että vaikka annos kaksinkertaistettaisiin, se lisäisi T>MIC aikaa vain vähän. Sen sijaan annosvälin lyhentäminen esim. kahdestatoista tunnista kahdeksaan on paljon hyödyllisempää, sillä antibiootin pitoisuus ei ehdi laskea niin alas.

Richter A, Feßler AT, Böttner A, Köper LM, Wallmann J, Schwarz S. Reasons for antimicrobial treatment failures and predictive value of in-vitro susceptibility testing in veterinary practice: An overview. Veterinary Microbiology, Volume 245, 2020, https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2020.108694.