Tietoa antibiooteista

Tälle sivulle on koottu tietoa erityisesti eläimille käytettävistä eri antibioottiryhmien lääkeaineista. Olemme pyrkineet varmistamaan tietojen paikkansapitävyyden mahdollisimman hyvin, mutta emme voi taata kaiken tiedon oikeellisuutta. Hoitoa suunniteltaessa on ensi sijassa käytettävä valmisteyhteenvetoa.

Euroopan lääkevirasto: Eläimille käytettävien antibioottien luokittelu, päiv. 2020 (englanniksi)

Vaikutuskirjo

Beetalaktaameihin kuuluvat kaikki penisilliinit ja niiden johdannaiset sekä kefalosporiinit. Lisäksi ryhmään kuuluvat monobaktaamit ja karbapeneemit, mutta näitä ei eläimillä saa Suomessa käyttää. Beetalaktaamit ovat pieneläimillä eniten käytettyjä antibiootteja. Beetalaktaamien kirjo riippuu lääkeaineesta: penisilliinit ovat kapeakirjoisia, aminopenisilliinit (kuten amoksisilliini/ampisilliini) ja 1. sukupolven kefalosporiinit (kuten kefaleksiini) melko kapeakirjoisia, ja 3. sukupolven kefalosporiinit (kuten kefovesiini) laajakirjoisia. Kaikki nämä tehoavat esimerkiksi moniin streptokokkeihin, mutta Escherichia coli -bakteeri on luonnostaan resistentti penisilliinille ja herkkyys 1. polven kefalosporiineille on usein alhainen. Monet enterobakteerit (Enterobacteriaceae -heimoon kuuluvat bakteerit, esimerkiksi Klebsiella), mykoplasmat, sekä Pseudomonas aeruginosa ovat luonnostaan resistenttejä aminopenisilliineille.

Vaikutus- ja resistenssimekanismit

Beetalaktaamit vaikuttavat bakteerien soluseinässä. Kiinnittymiskohtana ovat nk. PBP-pintaproteiinit (Penicillin Binding Protein), jotka vastaavat soluseinän proteoglykaanien ristikytkentöjen muodostamisesta. Näiden toiminnan esto heikentää soluseinää ja solu kuolee tai ei kehity kunnolla. Bakteerien resistenssi beetalaktaameille on joko entsyymivälitteistä, eli bakteeri tuottaa entsyymejä (beetalaktamaaseja) jotka hajottavat beetalaktaamiantibiootteja, tai muuttunut PBP-proteiini (PBP2a). Tätä jälkimmäistä tavataan mm. stafylokokeilla, jotka ovat resistenttejä metisilliinille (MRS, metisilliinille resistentti stafylokokki) sekä lähes kaikille muille beetalaktaameille.

Amoksisilliini-klavulaanihapon, sekä kefalosporiinien käyttö saattaa valikoida erityisesti metisilliiniresistenttejä bakteereita. Kolmannen polven kefalosporiinien käyttöä tulee välttää ja niitä saa käyttää vain tapauksissa, jossa mikään muu hoitomuoto ei ole varteenotettava. Niiden käyttö lisää todennäköisesti ESBL-bakteerien valikoitumsita.

Farmakokinetiikka ja -dynamiikka

Beetalaktaamit eivät leviä kovin hyvin kudoksiin, mutta erittyvät munuaisten kautta virtsaan, jolloin niiden pitoisuus virtsassa voi olla hyvinkin korkea. Aminopenisilliinien ja 1. polven kefalosporiinien lyhyen puoliintumisajan (t1/2 ~0,5-1,5 h) ja aikariippuvuuden johdosta suositellaan annostelua kolmesti vuorokaudessa. Ampisilliinin hyötyosuus suun kautta annettuna on huono, joten PO-annostelussa käytetään amoksisilliinia. Molemmat ovat kuitenkin bakteriologisesti samanarvoisia (ampisilliinille herkkä bakteeri on herkkä myös amoksisilliinille). Aminopenisilliinien ja kefalosporiinein jakautumistilavuus on yleensä pieni (0,2-0,3 L/kg) ja lääkkeiden ionisoituminen estää usein liikkeen biologisten kalvojen läpi. Suun kautta annettu lääke saavuttaa suurimman plasmapitoisuuden noin 1-2 tunnissa.

Verrattuna muihin beetalaktaameihin, kefovesiinillä (3. sukupolven kefalosporiini), on todella pitkä puoliintumisaika (koiralla noin 5,5 päivää ja kissalla noin 6,9 päivää), mikä johtuu lääkeaineen voimakkaasta sitoutumisesta plasman proteiineihin (>96 % koiralla ja kissalla). Jakautumistilavuus on erittäin pieni (0,1 L/kg). Koska vaikutusaika on pitkä, säilyvät myös matalat pitoisuudet pitkään elimistössä.

Beetalaktaamit ovat bakteriosidisiä ja aikariippuvaisua (T > MIC). Eritys tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta, joten pitoisuus virtsassa on usein korkea.

Haittavaikutukset

Beetalaktaamit ovat erittäin turvallisia käyttää ja niitä voidaan käyttää myös tiineillä ja imettävillä eläimillä. Ripuli ja oksentelu ovat kuitenkin melko yleisiä haittavaikutuksia. Munuaisvikaisilla eläimillä annoksen pienentäminen tai annosvälin pidennys voi olla tarpeen. SC-injektiona amoksisilliini tai amoksisilliini-klavulaanihappo voi aiheuttaa paiseenmudostusta.

Mesillinaami

Mesillinaamia, kuten nitrofurantoiinia, käytetään vain virtsatietulehdusten hoidossa. Eläinvalmistetta ei ole Suomessa markkinoilla. Mesillinaami tehoaa vain gramnegatiivisiin bakteereihin. Lääkeaine annetaan usein pivmesillinaamina, sillä mesillinaamin hyötysuhde on heikko.

Vaikutuskirjo

Sulfa-trimetopriimiyhdistelmillä hoidetaan usein virtsatietulehduksia, joskin niillä voidaan hoitaa myös esim. iho- ja niveltulehduksia. Ne ovat hevosilla yleisimmin käytettyjä PO-antibiootteja. Yhdistelmä tehoaa suureen osaan aerobisista Gram-positiivisista ja -negatiivista bakteereista. Sulfa-trimetopriimi ei tehoa anaerobisissa tulehduksissa. Yhdistelmällä on kuitenkin vaikutus tiettyihin alkueläimiin, kuten toksoplasmaan ja kokkideihin. Trimetopriimiä voidaan käyttää myös yksinään, etenkin virtsatietulehdusten hoitoon (ihmisillä melko yleistä). 

Vaikutus- ja resistenssimekanismit

Yhdistämällä sulfonamidi (esim. sulfadiatsiini) ja diaminopyrimidiini (esim. trimetopriimi) saadaan kahdesta erikseen bakteriostaattisesta lääkeaineista bakteriosidinen yhdistelmä. Nämä lääkeaineet estävät bakteerin foolihapposynteesin kahta peräkkäistä vaihetta (vrt. jos antaisi kortikosteroidia ja tulehduskipulääkettä samanaikaisesti eläimelle). Bakteerit käyttävät foolihappoa tuottamaan DNA:n nukleiinihappoja. Sulfonamideja ei juuri enää käytetä yksinään, sillä hankittu resistenssi niille on erittäin yleistä.

Bakteerit voivat vastustaa lääkeyhdistelmän tehoa muodostamalla entsyymejä jotka ovat niille epäherkkiä. Lisäksi lääkeaineen läpäisevyyden alenemista ja ulospumppaamista esiintyy.

Farmakokinetiikka ja -dynamiikka

Lääkeaineiden pitoisuus lääkevalmisteissa on usein 1:5 (trimetopriimi:sulfonamidi), sillä niiden farmokokineettiset ominaisuudet ovat erilaiset. Elimistössä (ihmisellä) niiden tehollinen suhde on 1:20:een. Molemmat aineet imeytyvät hyvin suolistosta ja koirilla puoliintumisaika on sulfadiatsiinillä noin 10 tuntia ja trimetopriimilla noin 2,5 tuntia. Trimetopriimilla on huomattavasti suurempi jakautumistilavuus (noin 1,6 L/kg) kuin sulfadiatsiinilla. Trimetopriimi läpäisee veri-prostata -esteen. Molemmat lääkeaineet metaboloituvat osittain maksassa mutta eritetään osin aktiivisena virtsaan.

Kudoksissa, erityisesti tulehtuneissa kudoksissa, esiintyy PABA:a ja tymidiiniä, jotka voivat estää sulfa-trimetopriimin toimintaa. Tämän johdosta käyttä paljon erittävässä syvässä infektiossa ja paiseisessa tulehduksessa ei ole suositeltavaa. PABA:a voi myös vapautua prokaiinista, joten samanaikaista hoitoa prokaiinipenisilliinillä tulee välttää.

Sulfa-trimetopriimiyhdistelmä on bakteriosidinen ja aikariippuvainen (T>MIC)

Haittavaikutukset

Sulfa-trimetopriimihoidon haittavaikutukset johtuvat useimmiten sulfonamidi-komponentista. Ne voivat aiheuttaa kiteitä virtsaan (jopa tukoksen), verihiutaleiden, punasolujen ja tulehdussolujen vähyyttä, sekä ihoreaktioita. Kahden – kolmen viikon hoidon jälkeen voi esiintyä myös kuumetta, nivelkipua ja jopa maksan vajaatoimintaa. Sulfadiatsini voi myös aiheuttaa kuivasilmäisyyttä (keratoconjunctivitis sicca, KCS) joka ei välttämättä aina ole palautuvaa. Trimetopriimin katsotaan olevan ei-toksinen yhdiste.

Vaikutuskirjo

Makrolidit ja linkosamidit käsitellään yhdessä, sillä niiden vaikutustapa ja resistenssitekijät ovat hyvin samanlaiset. Pieneläimillä Suomessa yleisimmin käytetty makrolidi lienee tylosiini, jota usein käytetään ripulin hoidossa. Sillä voitaisiin kuitenkin hoitaa myös esim. ihotulehduksia. Ainoa eläinkäyttöön hyväksytty linkosamidi on klindamysiini, jota käytetään pieneläimillä mm. luun tai suun alueen tulehduksiin. Kummallakin lääkeaineryhmällä on hyvä teho moneen aerobiseen Gram-positiiviseen bakteerin, sekä anaerobibakteereihin ja jopa klamydioihin ja mykoplasmoihin. Makrolidit ovat kuitenkin erittäin laaja antibioottiryhmä ja eri lääkeaineiden farmokologiset ja antibakteeriset ominaisuudet voivat vaihdella suurestikin.

Vaikutus- ja resistenssimekanismit

Sekä makrolidit että linkosamidit estävät bakteerisolun proteiinisynteesiä sitoutumalla bakteeriribosomin 50S-alayksikköön. Yleisin resistenssimekanismi on tarttumiskohdan metylaatio. Tämä aikaansaa usein ristiresistenssin molemmille lääkeaineryhmille, sekä lisäksi streptogramiini B:lle (MLSB-resistenssi). Bakteerit voivat lisäksi aktiivisesti pumpata lääkeaineita ulos tai inaktivoida ne. Klindamysiinille esiintyy myös indusoituvaa resistenssiä. Tämä ominaisuus testataan asettamalla erytromysiinia sisältävä mikrobilääkekiekko lähelle klindamysiinikiekkoa. Indusoituvassa resistenssissä nähdään klindamysiinin estokehän taittuminen erytromysiinikiekon kohdalla (nk. D-estovyöhyke). Tällainen bakteerikanta muuttuu hyvin nopeasti resistentiksi klindamysiinillle, mikäli hoito aloitetaan ko. lääkkeellä. Kliinisen mikrobiologian laboratoriot vastaavat nämä kannat klindamysiinille resistentteinä. Tylosiinia ei pääsääntöisesti tulisi käyttää tulehduksissa, jossa aiheuttaja on erytromysiiniresistentti. Koirien Staphylococcus pseudintermedius -kannoilla makrolidi- ja linkosamidiresistenssi on melko yleistä.

Farmakokinetiikka ja -dynamiikka

Klindamysiini imeytyy PO-annostelun jälkeen erittäin hyvin ja se erittyy pääasiassa sappeen ja ulosteisiin, sekä osin virtsaan. Makrolidit eivät juuri erity virtsaan. Kummallakin lääkeaineryhmällä jakautumistilavuus on >1, eli ne päätyvät kudoksiin melko hyvin johtuen niiden lipofiilisyydestä (ovat lisäksi heikkoja happoja). Joillain makrolideilla jakautumistilavuus on hyvin suuri (>10).

Tylosiinin puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja jakautumistilavuus 1,7 L/kg koiralla ja kissalla.

Klindamysiinin puoliintumisaika on 3-5 tuntia ja jakaantumistilavuus koiralla 1,5 L/kg. Lääkeaine jakautuu hyvin kudoksiin, joten teho on usein hyvä myös vaikeasti saavutettavissa infektioissa. 

Sekä makrolidien että linkosamidien vaikutus on bakteriostaattinen normaaleilla annoksilla ja ne ovat aikariippuvaisia (T>MIC). Todella suurissa annoksissa vaikutus on bakteriosidinen.

Haittavaikutukset

Käytössä molemmat lääkeaineryhmät ovat kohtalaisen turvallisia. Ruoansulatuskanavan oireilua voi kuitenkin esiintyä. Klindamysiinia ei tulisi käyttää muiden neuromuskulaaritoimintaa estävien lääkkeiden kanssa.

Vaikutuskirjo

Tetrasykliineja, kuten doksisykliinia, käytetään pieneläinlääkinnässä erityisesti komplisoituneen kennelyskän (aiheuttaja usein Bordetella bronchiseptica) sekä puutiaisvälitteisten tautien, kuten borrelioosin hoidossa. Tetrasykliinit ovat laajakirjoisia ja niillä on hyvä tai kohtalainen teho enemmistöön Gram-positiivisia ja -negatiivisia aerobi- ja anaerobibakteereista. Lisäksi ne tehoavat klamydioihin, riketsioihin ja useimpiin Mykoplasma-lajeihin. Pseudomonas-lajit ovat resistenttejä.

Vaikutus- ja resistenssimekanismit

Tetrasykliinit ovat bakteriostaattisia antibiootteja. Ne estävät bakteerisolun proteiinisynteesiä haittaamalla bakteeriribosomin toimintaa sitoutumalla sen 30S-alayksikköön. Tetrasykliineillä on myös anti-inflammatorisia ja immunomodulatorisia vaikutuksia. Bakteerit kykenevät vastustamaan tetrasykliineja mm. pumppaamalla lääkeainetta ulos solusta, suojaamalla kiinnittymiskohtaa, irrottamalla lääkemolekyylin kohteestaan, muutamalla lääkeainetta entsyymeillä, sekä muuttamalla kiinnittymiskohtaa. Resistenssi tetrasykliineille on bakteereilla kohtalaisen yleistä.

Farmakokinetiikka ja -dynamiikka

Tetrasykliinit imeytyvät hyvin PO-annostelun jälkeen ja niiden puoliintumisaika on useita tunteja. Kalsiumia tai magnesiumia sisältävää ruokaa tulisi kuitenkin välttää tetrasykliinikuurin aikana, sillä nämä kationit voivat kelatoitua tetrasykliineiden kanssa, estäen niiden toiminnan. Tetrasykliinit kulkeutuvat useimpiin kudoksiin, paitsi keskushermostoon, eturauhaseen ja silmiin. Kuitenkin, rasvaliukoisempi doksisykliini pääsee myös näihin kudoksiin. Keskushermostopitoisuudet voivat kuitenkin olla liian matalat kliinisen tehon saavuttamiseen.

Doksisykliinin puoliintumisaika on 8-10 tuntia koiralla ja noin 6 tuntia kissalla. Se metaboloidaan osittain elimistössä ja noin neljäsosa eritetään virtsaan aktiivisessa muodossa. Loppu eritys tapahtuu suolistoon inaktiivisessa muodossa. Jakautumistilavuus koirilla on 1,5 L/kg ja korkein plasmapitoisuus saavutetaan 4 tunnin sisällä PO-annostelusta.

Tetrasykliinit ovat bakteriostaattisia ja aika- ja pitoisuusriippuvaisia (AUC/MIC).

Haittavaikutukset

Nuorille koirille annettaessa tetrasykliinit voivat aiheuttaa hampaiden kellastumista ja kiilteen hypoplasiaa, mutta ovat muuten melko turvallisia. Kissoilla on PO-doksisykliinihoidon yhteydessä kuvattu esofagiitteja, joten annostelun jälkeen olisi hyvä antaa kissalle pieni määrä ruokaa.  Lääkkeen nestemäinen muoto voi vähentää näiden haittojen riskiä. Pahoinvointia ja oksentelua voi kuitenkin yleisesti esiintyä.

Koska tetrasykliineillä, erityisesti doksisykliinilla on anti-inflammatorinen ja immunosuppressivinen vaikutus voidaan kliininen parantuminen tulkita väärin.  Paraneminen ei välttämättä johdu lääkkeen antibakteerisesta vaikutuksesta.

Vaikutuskirjo

Aminoglykosideja käytetään erittäin harvoin pieneläinlääkinnässä, mutta hevosilla se yhdistetään joskus beetalaktaamihoidon kanssa. Yleensä aminoglykosidit tulevat kyseeseen, kun mikään muut hoitovaihto ei olisi tehokas, useimmiten mikrobilääkeresistenssin johdosta. Niitä voidaan käyttää yhdessä beetalaktaamin kanssa vakavien tulehdusten hoidossa, samaan tapaan kuin fluorokinoloneja. Aminoglykosidit eivät tehoa anaerobisiin bakteereihin.

Vaikutus- ja resistenssimekanismit

Aminoglykosidti toimivat sitoutumalla bakteeriribosomin 30S-alayksikköön ja estävät näin proteiinisynteesin. Hankittu resistenssi johtuu useimiten plasmidivälitteisistä entsyymeistä, jotka inaktivoivat lääkkeen. Amikasiini sietää näitä entsyymejä paremmin kuin esimerkiksi gentamisiini ja erityisesti Staphylococcus pseudintermedius -bakteerin MRSP-muodot ovat usein herkkiä amikasiinille, vaikka ovat resistenttejä gentamisiinille.

Farmakokinetiikka ja -dynamiikka

Aminoglykosidit eivät imeydy PO-annostelussa, joten ne on annettava pistoksena. Niitä annostellaan kerran päivässä ja ne omaavat post-antibiotic effectin, eli tappovaikutus bakteereihin jatkuu myös pitoisuuden laskiessa alle bakteerin MIC-arvon. Ne kerääntyvät munuais- ja sisäkorvakudokseen, joissa niillä on toksisia vaikutuksia. Toksisuus vaihtelee lääkeaineiden välillä. Jakautumistailavuus koirilla ja kissoilla on noin 0,15-0,3 L/kg. 

Aminoglykosidit ovat bakteriosidisiä ja pitoisuusriippuvaisua (C>MIC).

Haittavaikutukset

Amoniglykosidien käyttöä hoidossa vieroksutaan niiden munuaismyrkyllisten ominaisuuksien takia. Pitkäaikainen hoito vaatiikin tarkkaa seurantaa. Munuaishaittojen minimoimiseksi suositellaan vain SID-annostelua. Aminoglykosidit voivat myös aiheuttaa kuulo- ja tasapainovaurioita.

Vaikutuskirjo

Fluorokinolonit luetaan usein tärkeimpien mikrobilääkkeiden joukkoon. Niillä hoidetaan pääasiassa Gram-negatiivisten bakteerien (esim. Escherichia coli tai Klebeisella sp.) aiheuttamia vakavia tulehduksia, kuten verenmyrkytystä (sepsis) tai vatsakalvontulehdusta (peritoniitti). Sitä käytetään myös solunsisäisten bakteerien, kuten mykoplasmojen, aiheuttamien infektioiden hoitoon. Fluorokinolonit tehoavat moniin Gram-positiivisiin ja -negatiivisiin bakteereihin, mutta joidenkin teho on heikko esim. streptokokkeihin ja enterokokkeihin. Enrofloksasiini on yleisimmin pieneläinlääkinnässä käytetty fluorokinoloni. Muutama vuosi sitten markkinoille saapunut pradofloksasiini on edeltäjäänsä laajakirjoisempi, ja lienee laajakirjoisin pieneläimille hyväksytyistä mikrobilääkkeistä. Enrofloksasiini ei tehoa anaerobisiin bakteereihin, mutta pradofloksasiini tehoaa. Enrofloksasiinin teho streptokokkeihin on heikko, mutta pradofloksasiini tehoaa myös streptokokkeihin.

Vaikutus- ja resistenssimekanismit

Fluorokinolonit häiritsevät bakteerisolun perimän lukua estämällä DNA-gyraasia, jolloin esim. proteiinisynteesi ja monistuminen estyvät voimakkaasti. Bakteerit ovat kehittäneet lukuisia tapoja vähentää fluorokinolonien vaikutusta niihin. Näihin kuuluvat niin kohteen muutos, alentunut soluläpäisevyys, antibiootin pumppaaminen ulos solusta, sekä kohteen suojaaminen. Ristiresistenssi on yleistä, eli mikäli bakteeri on resistentti enrofloksasiinille, se on hyvin todennäköisesti resistentti myös pradofloksasiinille. Siprofloksasiini on tehokkain fluorokinoloni Pseudomonas aeruginosa -bakteeria vastaan. Sen sijaan enrofloksasiinin teho P. aeruginosaa vastaan on usein keskinkertainen (I-alueella). Enrofloksasiini metaboloituu elimistössä osittain siprofloksasiiniksi. 

Farmakokinetiikka ja -dynamiikka

Fluorokinolonit imeytyvät hyvin suolistosta ja ne saavuttavat korkeat kudospitoisuudet johtuen rasvaliukoisuudesta ja ei-ionisoituneesta tilastaan fysiologisessa pH:ssa. Annostelun jälkeen niitä löydetään mm. sapessa, mahasuolikanavassa, virtsateissä, sekä myös ihossa, luussa, hengitysteissä ja eturauhasessa. Ne läpäisevät hyvin biologisia kalvoja. Jakautumistilavuus on korkea ja lääkeaine kertyy tulehdussoluihin, jolloin se pääsee yleensä hyvin tulehdusalueelle.

Enrofloksasiini imeytyy nopeasti PO-annostelun jälkeen ja korkein plasmapitoisuus saavutetaan kahden tunnin sisällä. Jakautumistilavuus on 3,7 L/kg koiralla ja 2,4 L/kg kissalla. Puolliintumisaika on koiralla 3-5 tuntia ja kissalla 3-7 tuntia. Enrofloksasiini erittyy pääosin (75 %) ulosteeseen, loput menevät virtsaan. Osa enrofloksasiinista metaboloidaan siprofloksasiiniksi.

Fluorokinolonit ovat bakteriosidisiä ja pitoisuusriippuvaisia (Cmax>MIC tai AUC/MIC). On huomoitava, että annostelureitti voi merkittävästi vaikuttaa enrofloksasiinin AUC-arvoon. Esimerkiksi enrofloksasiinin AUC kissanpennuilla on 16,7 (µg*h/ml) annettuna laskimoon annoksella 5 mg/kg, mutta vain 5,7 annettuna PO samalla annoksella.

Haittavaikutukset

Fluorokinolonit ovat melko turvallisia, mutta pitkät hoidot ja korkeat annokset voivat aiheuttaa ongelmia. Kasvuikäisillä koirilla tunnettu haittavaikutus on rustovauriot. Kuitenkin, useimmat asiaa koskevat tutkimukset on tehty erittäin korkeilla annoksilla tai in-vitro. Kissoilla on kuvattu verkkokalvon rappeumaa korkeaa hoitoannosta käytettäessä (enrofloksasiini). Pradofloksasiinilla ei olla havaittu vaikutuksia kissan verkkokalvoon. Enrofloksasiini voi myös lisätä kohtausherkkyyttä.

Kloramfenikoli

Kloramfenikolia käytetään yleisesti paikallishoitona silmätulehduksissa. Eläimille ei ole olemassa systeemivalmistetta. Kloramfenikoli on laajakirjoinen mikrobilääke, joka estää bakteerin proteiinisynteesiä. Se on bakteriostaatti ja aikariippuvainen. Pseudomonas aeruginosa on olennaisin tälle lääkeaineelle luontaisesti resistentti bakteeri.

Fusidiinihappo

Fusidiinihappoa käytetään iho-, korva- ja silmätulehdusten hoidossa paikallisesti. Eläimille ei ole olemassa systeemivalmistetta. Fusidiinihappo tehoaa vain Gram-positiivisiin bakteereihin, kuten stafylokokkeihin ja korynebakteereihin. Streptokokit, enterokokit sekä kaikki gramnegatiiviset bakteerit ovat lääkeaineelle luonnostaan resistenttejä. Streptokokeilla saatetaan kuitenkin saavuttaa bakteeriin tehoava pitoisuus paikallishoidolla.

Fusidiinihappo tehoaa estämällä tRNA:n sitoutumisen bakteeriribosomin 30S-alayksikköön, jolloin proteiinisynteesi estyy. Fusidiinihapporesistenssi johtuu usein proteiinisynteesin osan muuttumisesta. Näitä mutaatioita ja resistenssin valikoitumista voi tapahtua hoidon aikana. Tämä ei aiheuta ristiresistenssiä muiden antibioottien kanssa.

Fusidiinihappo läpäisee lipofiilisenä yhdisteenä myös silmän kornean. 

Polymyksiini B 

Polymyksiini B on antibiootti, jota käytetään pieneläimillä pääasiassa korvatulehdusten paikallishoidossa. Polymyksiini B tehoaa vain Gram-negatiivisiin bakteereihin, kuten pseudomonakseen tai E. coliin. Kuitenkin mm. Proteus-suvun bakteerit sekä kaikki Gram-positiiviset bakteerit ovat lääkeaineelle luonnostaan resistenttejä. Polymyksiini B on bakteriosidinen.

Metronidatsoli

Metronidatsolista ei ole olemassa eläinvalmistetta, mutta sitä voidaan eläimillä käyttää kaskadisäännön perusteella. Metronidatsoli tehoaa vain anaerobibakteereihin, joten sitä käytetään yleensä jonkin muun mikrobilääkkeen kanssa laajentamaan hoidon kattavuutta. Anaerobibakteerien kannalta amoksisilliini-klavulaanihapolla on lähes yhtä laaja kirjo, joten sen yhdistäminen metronidatsoliin ei useinkaan ole perusteltua. Metronidatsoli on bakteriosidinen. Sillä on myös tehoa Giardia -alkueläimiin.

Nitrofurantoiini

Nitrofurantoiinia voidaan käyttää eläimillä kaskadisäännön mukaan, vaikka se on ihmisvalmiste. Tätä lääkeainetta käytetään yksinomaan virtsatietulehdusten hoitoon. Lääkeaine on melko laajakirjoinen ja tehoaa moneen Gram-positiiviseen ja -negatiiviseen bakteeriin. Proteus-suvun bakteerit ovat kuitenkin nitrofurantoiinille luonnostaan resistenttejä.

Vaikutusmekanismi on huonosti tunnettu, mutta johtuu osittain bakteeri-DNA:n vaurioitumisesta.

Nitrofurantoiini imeytyy nopeasti PO-annon jälkeen. Puoliintumisaika on koiralla noin 30 minuuttia ja eliminaatio tapahtuu munuaisten kautta niin tehokkaasti, että terapeuttisia pitoisuuksia kudoksissa ei saavuteta. Pitoisuus virtsassa on erittäin korkea ja se saavutetaan jo noin puolen tunnin kuluessa. Osa nitrofurantoiinista metaboloidaan maksassa ja noin puolet eritetään muuttumattomana virtsaan. 

Nitrofurantoiini on bakteriostaattinen.

Nitrofurantoiinia ei saa käyttää munuaisvikaisella potilaalla johtuen toksisista vaikutuksista ja siitä, että virtsapitoisuudet alenevat ja hoitotulos heikkenee. Potilaalle voi esiintyä ruoansulatuskanavaoireita, kuten oksentelua ja ripulia. Maksavaurioita on kuvattu. Lääkeaine ei vaikuta kovinkaan paljon suolistomikrobistoon.

Metenaamihippuraatti

Metenaamihippuraatti on ihmiskäyttöön suunnattu antibakteerinen aine, jota käytetään virtsatietulehduksen uusimisen ehkäisyssä. Virtsan happamassa pH:ssa (<5,5) aine muuttuu formaliiniksi, joka tappaa bakteereita. Ihmisillä valmiste on melko laajassa käytössä ja näkyy mikrobilääkkeiden käyttötilastoissa, vaikka kyseessä ei varsinaisesta mikrobilääkkeestä olekaan. Hoidon kannalta haastavinta on virtsan pH:n laskeminen optimaaliselle tasolle. Hoitovaste onkin kokemuksemme mukaan heikko. Aktiivinen tulehdus on kuitenkin hoidettava pois ennen metenaamihippuraattihoidon aloittamista.

On olemassa lukuisia mahdollisia syitä siihen miksi potilas ei vastaa hoitoon tai hoitovaste on heikko. Alla on listattu näistä merkittävimmät:

  • Väärä kliininen diagnoosi (muu kuin bakteeritulehdus)
  • Bakteeri on resistentti valitulle antbiootille
  • Bakteriologinen diagnoosi puuttuu tai aiheuttajabakteeri on tunnistettu väärin
  • Herkkyystuloksia on tulkittu väärin tulkintasäännöin
  • Herkkyystuloksen heikko ennustusarvo koskien tulehdusalueen erityisolosuhteita
  • Farmakokineetiikan ja infektioalueen suhteen väärin valittu antibiootti
  • Viivästynyt vaste tulkitaan tehottomuudeksi
  • Isäntäeläimen immuunivasteen heikkous
  • Puutteelinen lääkekuuri (aloitettu myöhään, väärä annostelu, väärä antoreitti, liian pitkä antoväli, liian lyhyt hoito)
  • Omistajan heikko hoitomyöntyvyys antibiootin annon suhteen
  • Lääkeaineinteraktiot (useiden antibioottien yhtäaikainen anto tai muiden haittaavien lääkeaineiden anto)
  • Antibiootin inaktivaatio ennen lääkkeen antoa (esim. väärä säilytys)

Richter A, Feßler AT, Böttner A, Köper LM, Wallmann J, Schwarz S. Reasons for antimicrobial treatment failures and predictive value of in-vitro susceptibility testing in veterinary practice: An overview. Veterinary Microbiology, Volume 245, 2020, https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2020.108694.

Antibiootin valinta

Hoitoon käytetty antibiootti tulisi valita ensisjaisesti herkkyysmäärityksen ja farmakokineettisten tietojen perusteella. Kuitenkin, usein hoito joudutaan aloittamaan ennen kuin herkkyysmääritystulos on tiedossa. Suomessa eläinlääkinnässä empiirisen hoidon tulisi seurata Ruokaviraston (ent. Evira) mikrobilääkesuosituksia.

Antibiootin valinnassa tulisi:

  • Käyttää ensi sijassa lääkeaineita, jotka on hyväksytty kyseiselle eläinlajille kyseiseen käyttötarkoitukseen
  • Välttää kriittisesti tärkeiden antibioottien käyttöä (ei empiiristä hoitoa)
  • Ottaa huomioon lääkeaineen in-vitro teho aiheuttajabakteeriin
  • Varmistaa, että lääkkeen farmakokineettiset ominaisuudet johtavat riittäviin kudospoitoisuuksiin riittävän pitkäksi aikaa tulehdusalueella (hyötysuhde, jakautuminen, eliminaatio) aikariippuvaisilla lääkeaineilla
  • Varmistaa, että lääkkeen farmakokineettiset ominaisuudet johtavat riittäviin maksimaalisiin kudospoitoisuuksiin (Cmax) pitoisuusriippuvaisilla lääkeaineilla
  • Ottaa huomioon vaikutusmekanismi (bakteriosidisiä lääkeaineita tulisi suosia vaikeissa tulehduksissa tai immuunipuutoksissa)
  • Arvioida sietääkö potilas hoidon; ei kontraindikaatioita
  • Ottaa huomioon lainsaadäntö (lääkekieltoasetus, varoajat)
  • Välttää ei-järkeviä (esim. antagonistisia) yhdistelmiä (esim. makrolidi+linkosamidi)

Annostelu

Kun antibiootti on valittu tulee annostelu suunnitella mahdollisimman tarkkaan. Nykykäytäntönä on aloittaa hoito niin suurella annoksella, että pitoisuudet tappavat niin herkän kuin vähemmän herkän bakteerien alapopulaation. On huomioitavaa, että monet valmisteyhteenvedot on tehty useita vuosia sitten ja bakteerit ovat nykyään usein vähemmän herkkiä antibiooteille, vaikka annostusohjeet ovat pysyneet samana.

Yleisimmät lääkeaineen antoreitit ovat laskimonsisäinen (IV, intravenous), suun kautta (PO, per os), nahanalainen (SC, subcutaneous), sekä lihaksensisäinen (IM, intramuscular). Nopeimman vaikutuksen, ja korkein plasmapitoisuus aikaansaadaan laskimonsisäisellä annostuksella. Kuitenkin, koska lääkeaine annetaan suoraan verenkiertoon, keho alkaa heti metaboloimaan ja poistamaan lääkeainetta elimistöstä. Muissa antotavoissa lääkeaineen on ensin imeydyttävä. Tästä johtuen huippupitoisuuden veressä (plasmassa) jäävät alhaisemmiksi kuin IV-annostelussa. Toisaalta, lääkeaineen poistuminen kestää kauemmin jos imeytyminen pitkittyy (kuva alla).

Lääkeaineen pitoisuus plasmassa

Kuvassa lääkkeiden ari antotapojen viitteellinen vaikutus lääkkeen plasmapitoisuuteen ajan myötä.

Annostelutiheyteen vaikuttavat paljolti antibiootin puoliintumisaika elimistössä ja sen vaikutustapa (aika- tai pitoisuusriippuvainen). Jotkin antibiootit ovat sekä aika- että pitoisuusriippuvisia, jolloin voidaan laskea kokonaisaltistus antibiootille (area under the curce, AUC) ja sen suhde bakteerin kasvua estävään pitoisuuteen (minimun inhibitory concentration, MIC). Eri antibioottiryhmien farmakokineettiset periaatteet on kerrottu ko. ryhmän kohdalla. AUC lasketaan annos-aikakäyrän integraalina, eli AUC on käyrän alla olevan pinta-ala (kuva alla).

Area under the cureve-kuvaaja

 

Merkittävimpiä aikariippvaisia (T>MIC) antibiootteja ovat beetalaktaamit. Monella niistä on myös lyhyt puoliintumisaika (noin tunti). Tämä tarkoittaa, että vaikka annos kaksinkertaistettaisiin, se lisäisi T>MIC aikaa vain vähän. Sen sijaan annosvälin lyhentäminen esim. kahdestatoista tunnista kahdeksaan on paljon hyödyllisempää, sillä antibiootin pitoisuus ei ehdi laskea niin alas.

Richter A, Feßler AT, Böttner A, Köper LM, Wallmann J, Schwarz S. Reasons for antimicrobial treatment failures and predictive value of in-vitro susceptibility testing in veterinary practice: An overview. Veterinary Microbiology, Volume 245, 2020, https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2020.108694.

Mikrobilääkkeiden käyttö munuaisvikaisella potilaalla

Lääkeaineryhmä

Esimerkki

Eliminaatioreitti

Annoksen muutos

Aminoglykosidit

Amikasiini

Gentamisiini

Tobramysiini

Munuaiset

Munuaisarvojen kontrollointi, pidennetty annnosväli

Kefalosporiinit

Kefaleksiini

Munuaiset

Annosvälin pidennys

Linkosamidit

Klindamysiini

Maksa

Ei muutosta

Makrolidit

Erytromysiini

Tylosiini

Atsitromysiini

Maksa+munuaiset

Ei muutosta

Flurokinolonit

Enrofloksasiini

Siprofloksasiini

Moksifloksasiini

Munuaiset

Annos alas

Penisilliinit

Ampisilliini

Amoksisilliini

Amoksisilliini+ klavulaanihappo

Munuaiset

Annos puolitetaan ja kaksinkertainen antoväli jos vakava

Potentoidut sulfonamidit

Sulfa-trimetopriimi

Munuaiset+maksa

Ei muutosta, kontraindisoitu jos vakava

Terasykliinit

Tetrasykliini

Doksisykliini

Munuaiset+maksa

Ruoansulatuskanavan mukoosa

Tetrasykliini kontaindikoitu, doksisykliini ei muutosta

Muut

Amfoterisiini

Maksa

½ annos vakavassa

Nitroimidatsolit

Metronidatsoli

Munuaiset+maksa

Ei tietoa

Mikrobilääkkeiden käyttö tiineellä potilaalla

Mikrobilääke

Kontraindikoitu

Haittavaikutus

Aminoglykosidit

 

Mahdollinen kuulohermovaurio

Kloramfenikoli

 

Gary syndrooma vastasyntyneellä

Fluorokinolonit

Kyllä

Artropatiat

Metronidatsoli

 

Susp. karsinogeeni

Nitrofurantoiini

 

Vastasyntyneen hemolyyttinen anemia

Sulfonamidit

 

Riski neonataali-ikterukselle, susp. teratogeeni

Tetrasykliiniet

Kyllä

Hampaiden värjäymät, luun kasvun esto, hepatotoksinen jos munuaistoiminta heikko

Trimetopriimi

 

Synnynäiset anomaliat (folaatti antagonisti)

Imidatsolit

Kyllä

Teratogeeninen

Griseofulviini

Kyllä

Teratogeeninen

Monoterapia (eli hoito vain yhdellä lääkeaineella, ellei kyseessä ole valmis yhdistelmä) tulisi aina olla ensisijainen valinta mikrobilääkehoidossa. Näin vältetään yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa. Lääkeaineiden yhteisvaikutuksia on hyvin vaikea määrittää in vitro, joten yhteisvaikutus in vivo voi jäädä näissä tutkimuksissa havaitsematta. Mikrobilääkkeillä on kolme erilaista yhteisvaikutusta:

  • Synergismi: Yhteisvaikutus on voimakkaampi kuin vaikutusten summa
    • Toisiaan seuraavat vaiheet metaboliassa: sulfa+trimetopriimi
    • Toisiaan seuraavat vaiheet soluseinäsynteesissä: mesillinaami+ampisilliini
    • Edesauttaa lääkkeen sisäänpääsyä: betalaktaami+aminoglykosidi
    • Inhiboi inaktivoitia entsyymejä: amoksisilliini+klavulaanihappo
    • Estää resistenttien populaatioiden synnyn: makrolidi+rifampiini
  • Antagonismi: Yhteisvaikutus on heikompi kuin vaikutusten summa
    • Inhiboi bakteriosidistä aktiivisuutta: bakteriosidi+bakteriostaatti
    • Sitoutumispaikasta kilpaileminen: makrolidi+kloramfenikoli
    • Inhiboidaan solun läpäisevyysmekanismeja: kloramfenikoli-aminoglykosidi
    • Indusoidaan beetalaktamaaseja: yhdistetään stabiili lääke epästabiilin kanssa
    • Jotkin kombinaatiot synergistisiä ja antagonistisia bakteerin eri kannoissa
  • Additiivinen: Yhteisvaikutus on yhtä suuri kuin vaikutusten summa

Alla olevassa taulukossa on esitetty esimerkkejä mikrobilääkkeiden interaktioista.

Lääkeaine

Interaktoiva lääke

Haittavaikutus

Aminoglykosidit

Kefalotiini, polymyksiini, furosemidi

Munuaistoksisuus

Amfoter B

Aminoglykosidit

Munuaistoksisuus

Atsolit (ei flukonatsoli)

Happosalpaaja

Absorptio ↓

Kloramfenikoli

Dikoumaroli, barbituraatit

Pitkittynyt anestesia, antikoagulaatio

Griseofulviini

Dikoumaroli, barbituraatit

Antikoagulantteja

Monensin

Tiamuliini

Neurotoksisuus

Polymyksiini

Aminoglykosidit

Munuaistoksisuus, neromuskulaarinen esto

Rifampiini

Makrolidit, monet muut

Alentunut plasmapitoisuus

Sulfonamidit

Oraaliset antikoagulantit

Pitkittynyt antikoag. vaikutus

Tetrasykliinit

Barbituraatit, Fe, Ca, Mg

Anestesia syvenee, absorptio ↓

Giguère S, Prescott JF, Dowling PM (editors). Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine. 5th ed. 2013. John Wiley & Sons, Inc.