Matemaattis-luonnontieteellinen tiedekunta keskittyy kansainvälisesti korkeatasoiseen pitkäjänteiseen perustutkimukseen ja siihen pohjautuvaan tutkijankoulutukseen. Kansainvälisesti näkyvintä on sen globaali ilmastonmuutostutkimus ja siihen kuuluvien havaintoasemien rakentaminen; niitä on Hyytiälästä Pekingiin. Tutkijat työskentelevät myös muissa tieteen suurhankkeissa; esimerkiksi Suomen Cern-yhteistyötä koordinoiva valtakunnallinen tutkimuslaitos Fysiikan tutkimuslaitos (HIP) kuuluu tiedekuntaan.

Kotimaassa tiedekunta tekee läheistä yhteistyötä Ilmatieteen laitoksen kanssa. Tiedekunnan ja Aalto-yliopiston yhteinen Tietotekniikan tutkimuslaitos (HIIT) koordinoi yliopistojen Helsinki ICT-alueen aktiviteetteja. Yhteinen Tekoälykeskus aloittaa vuonna 2018. Kansainvälisesti ainutlaatuisen kokonaisuuden muodostaa ilmastotieteen ja matematiikan välinen uusi yhteistyö. Siihen osallistuvat matemaattisen fysiikan ja inversio-ongelmien tutkimusryhmät sekä ilmakehän ja biosfäärin aineenvaihtoa ja molekyylitason malleja tutkivat ryhmät.

Keskeinen kehittämiskohde on datatiede, joka rakentuu pitkälti tietojenkäsittelytieteen, tilastotieteen ja matematiikan menetelmien varaan. HiData-verkosto kokoaa yhteen yliopiston isojen aineistojen digiosaajat ja Heldig, (Helsinki Centre for Digital Humanities), myös yliopiston ihmistieteiden asiantuntijat.

Näissä tieteidenvälisissä tutkimushankkeissa luonnontieteilijät työskentelevät muiden tutkimuslaitosten, tiedekuntien ja yliopistojen sekä yritysten kanssa,  esimerkiksi elämäntieteiden HiLIFE-keskuksessa ja kestävyystieteiden Helsus-keskuksessa. Avoin tiede tuo mukanaan myös uudenlaisia yhteistyökumppaneita ja -verkostoja. Tiedekunta vastaa myös Helsingin yliopiston LUMA-tiedekasvatuskeskuksesta, jossa lasten ja nuorten tiedekasvatusta kehitetään tieteenalarajat ylittäen.