Vastustuskyky voi syntyä jo ennen hoitoa
– FLT3-estäjät ovat parantaneet hoitotuloksia FLT3-mutaation omaavissa leukemiapotilaissa, mutta vastustuskyky hoitoa kohtaan kehittyy edelleen aivan liian usein. Halusimme ymmärtää, millaisia leukemiasolut ovat jo ennen kuin niistä tulee vastustuskykyisiä – ja mitkä varhaiset ominaisuudet auttavat niitä selviytymään hoidosta, tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja, tohtori Johanna Eriksson kertoo.
Tutkimuksessa seurattiin tuhansia yksittäisiä leukemiasoluja FLT3-estäjähoidon aikana. Jokainen solu oli leimattu geneettisellä “viivakoodilla”, joka solun jakautuessa periytyy muodostuville identtisille sisarsoluille. Tutkijat vertasivat solujen geenitoimintaa ennen hoitoa siihen, miten niiden identtiset sisarsolut myöhemmin reagoivat lääkkeisiin. Näin he pystyivät tunnistamaan soluja, jotka olivat jo etukäteen valmiita kestämään hoitoja.
– Tutkimuksemme antaa keinoja ennustaa vastustuskykyä jo ennen sen ilmenemistä ja auttaa suunnittelemaan lääkeyhdistelmiä, joilla se voidaan estää, Eriksson sanoo.
Tietokonemallit auttoivat löytämään hoitoa tehostavia lääkkeitä
Väitöskirjatutkija Shuyu Zheng vastasi tutkimuksen laskennallisesta analyysistä ja avaa menetelmän merkitystä:
– Menetelmämme tuottaa erittäin tarkkaa tietoa sisarsolujen geenien toiminnasta. Suurin haaste oli erottaa hoidon vastustuskykyyn liittyvät piirteet normaalista solujen kasvusta ja mittauskohinasta. Yhdistämällä useita analyysitapoja pystyimme tunnistamaan geenejä ja solujen viestintäreittejä, jotka olivat toistuvasti aktiivisia soluissa, joista kehittyi vastustuskykyisiä.
Yksi keskeinen löydös oli GSPT1-niminen geeni, joka oli aktiivisempi soluissa, jotka kestivät FLT3-estäjähoitoa. Kun GSPT1-proteiini ohjattiin solun omaan proteiinien hajotukseen erillisellä lääkkeellä (CC-90009) ja tämän jälkeen solut käsiteltiin FLT3-estäjillä, hoito tehosi huomattavasti paremmin. Tämä havaittiin sekä laboratoriossa pitkään kasvatetuissa syöpäsolulinjoissa että potilasperäisissä näytteissä. Tulokset vahvistettiin myös hiirikokeissa, joissa yhdistelmähoito vähensi leukemiasolujen määrää ja paransi eloonjäämistä selvästi verrattuna yksittäisiin lääkkeisiin.
Uutta tietoa leukemiasolujen muuntautumiskyvystä
Tutkimuksen yhteistyökumppani, tohtori Anna Vähärautio, korostaa löydösten laajempaa merkitystä:
– Tutkimus tukee käsitystä, että vastustuskyky ei aina synny uusista geenivirheistä. Se voi olla olemassa ikään kuin syöpäsolun valmiustilana jo ennen hoidon alkamista. Näitä tiloja kartoittamalla alamme ymmärtää, miten ei-geneettinen virittyminen ohjaa lääkkeiden vastustuskykyä useissa syövissä, mukaan lukien leukemiassa.
Tutkimuksessa tunnistettiin myös useita muita lääkkeitä, kuten linsitinibi, vistusertibi ja meisoindigo, joiden ennustettiin tehostavan FLT3-estäjähoitoa. Nämä lääkkeet vaikuttavat samoihin tai rinnakkaisiin viestintäreitteihin, joita FLT3-geeni aktivoi. Yhdistettyinä FLT3-estäjiin ne tehostivat hoitoa sekä solulinjoissa että potilasnäytteissä.
Kohti yksilöllisempiä ja kestävämpiä hoitoja
Yhdistämällä yksittäisten solujen seurannan, tietokonemallinnuksen ja ennustettujen lääkeyhdistelmien validoinnin tutkijat osoittavat, että hoitoa kestävät solut voidaan tunnistaa ja kohdistaa jo varhaisessa vaiheessa.
Tutkimuksen johtaja, professori Jing Tang, painottaa tulosten käytännön merkitystä:
– Tutkimuksemme avaa uuden tavan räätälöidä hoitoja potilaskohtaisesti jo varhaisessa vaiheessa sen sijaan, että odotettaisiin taudin uusiutumista. Tavoitteemme on, että leukemiapotilaat saisivat pidempiä ja kestävämpiä hoitovasteita.
Tang tiivistää:
– Lähestymistapamme ei ainoastaan paljasta uusia hoitokohteita leukemiassa, vaan tarjoaa myös mallin vastustuskyvyn tutkimiseen muissa syövissä, joissa solujen varhainen muuntautumiskyky johtaa taudin uusiutumiseen.