Tutkijan missiona on rasvapisara

Kyllä, soluissamme on sellainenkin organelli kuin rasvapisara. Rasvapisaralla on suhde seipiini-nimisen proteiinin kanssa, ja häiriöillä tässä suhteessa voi olla ikäviä seurauksia.

Akatemiaprofessori Elina Ikosen tutkimusryhmä teki muutama vuosi sitten uuden aluevaltauksen, kun silloinen lääketieteen opiskelija Veijo Salo aloitti ryhmässä väitöskirjaprojektinsa ja alkoi tutkia dropletteja sekä proteiinia nimeltä seipiini.

Dropletit? – Rasvapisarat, suomentaa vuonna 2015 lääkäriksi valmistunut Salo.

Rasvapisarat ovat solunsisäisiä organelleja, joiden tehtävä on varastoida ylimääräinen rasva ja vapauttaa sitä silloin kun solu tarvitsee energiaa. Rasvasolut ovat täynnä näitä pisaroita, mutta niitä on myös muissa aitotumallisissa soluissa.

Rasvapisarat syntyvät solun sisäisestä kalvostosta – endoplasmakalvostosta – mutta niiden syntymekanismia ei vielä tunneta.

– Tiedetään kuitenkin, että ne liittyvät rasva-aineenvaihdunnan lisäksi myös moniin muihin solunsisäisiin prosesseihin, kuten autofagiaan, proteiinien hajottamiseen sekä useiden virusten lisääntymisprosesseihin, Salo kertoo.

– Myös moniin yleisiin sairauksiin, esimerkiksi diabetekseen, Alzheimerin tautiin ja rasvamaksaan, liittyy muutoksia rasvapisaroissa ja niiden toiminnassa.

Salon erityinen tutkimuskohde on seipiini-kalvoproteiini, jolla näyttää olevan erityisen tärkeä rooli rasvapisaroiden muodostumisessa ja toiminnassa.

Seipiinin tarina alkaa 1950-luvulta, jolloin kaksi lääkäriä – norjalainen ja brasilialainen – toisistaan tietämättä kiinnostuivat potilaista, jotka olivat lihaksikkaita ja terveennäköisiä, mutta kärsivät silti vaikeasta aineenvaihduntahäiriöistä: näille potilaille ei kehittynyt lainkaan rasvakudosta.

Vuonna 2001 ranskalaiset tutkijat tunnistivat sairauden takana olevan geenimutaation. Geeni sai nimen seipin sairauden kuvanneen norjalaisen lääkärin mukaan.

– Mutaatiot muissakin geeneissä voivat aiheuttaa samanlaista sairautta, mutta seipiinin puutteen aiheuttama muoto on kliiniseltä kuvaltaan vaikein, Salo huomauttaa.

HIIVASTA HIIRIIN JA IHMISIIN

Muutama vuosi mutaation tunnistamisen jälkeen selvisi, että seipiini-proteiini vaikuttaa keskeisesti hiivasolun kykyyn varastoida rasvaa. Tutkijat innostuivat: jos kerran hiivassa, miksei myös eläinsoluissa? Seipiiniä ryhdyttiin tutkimaan myös eläinmalleissa, hiirillä ja banaanikärpäsillä.

Vuonna 2011 tutkijat oivalsivat – kiitos banaanikärpäsen – että seipiini vaikuttaa soluspesifisesti rasvapisaroiden muodostumiseen.

– Me hyppäsimme seipiini-tutkimuksessa liikkuvaan junaan, Ikonen sanoo. – Meistä tuntui, että tässä proteiinissa oli vielä paljon mielenkiintoista tutkittavaa, ja halusimme katsoa sitä omilla menetelmillämme nimenomaan ihmisen soluissa.

Liikkuvaan junaan hyppääminen kannatti. Marraskuussa 2016 EMBO Journal julkaisi Ikosen ryhmän artikkelin ”Seipin regulates ER–lipid droplet contacts and cargo delivery”.

– Vieläkään ei tiedetä tarkalleen, mitä seipiini tekee, mutta me olemme päässeet pitkälle sen selvittämisessä – tässä EMBO:n artikkelissa kuvattiin tärkeä molekyylitason mekanismi, jossa seipiini on mukana.

HUIPPUTARKKAA KUVANTAMISTA

Niin seipiini-tutkimuksessa kuin monissa muissakin kalvotutkimusprojekteissa avainasemassa on huipputarkka mikroskooppikuvantaminen. Paras erottelukyky saadaan elektronimikroskopialla, jossa Ikosen ryhmä tekee tiivistä yhteistyötä Biotekniikan Instituutin Eija Jokitalon ryhmän kanssa.  Ikosen laboratoriossa taas pystytään kuvaamaan erittäin tarkasti eläviä soluja.

– Meillä on hyvät laitteet – ei maailman parhaat, mutta oikein hyvät kuitenkin – ja Veijo on kehittynyt erittäin taitavaksi näiden laitteiden ja menetelmien käytössä, Ikonen kehuu.

Ratkaiseva asia tässä oli se, että pystyimme tarkastelemaan, mitä rasvapisaroille tapahtuu heti alkuvaiheessa sellaisessa solussa, jossa seipiini-proteiinia ei ole, Veijo Salo selittää. Tätä varten tarvittiin soluja, joista seipiiniä koodaava geeni oli poistettu.

– Myös solun kasvatusympäristö on tärkeä tekijä: kasvatimme niitä ympäristössä, jossa rasvaa ei ollut lainkaan saatavissa. Sitten rasvaa annettiin vähän kerrallaan ja seurattiin, mitä tapahtuu. Pystyimme siis näkemään tarkalleen, missä vaiheessa ongelmat alkoivat.

– Eroa muiden tutkijoiden käyttämiin menetelmiin voidaan kuvata vaikka siten, että me pystyimme näkemään, mistä kahakka alkoi sen sijaan että olisimme tulleet paikalle vasta tarkastelemaan sen aiheuttamia tuhoja, Ikonen havainnollistaa.

PISARA JA ANKKURI

Mutta mitä sitten tapahtui? Soluun muodostui rasvapisaroita, mutta ne näyttivät oudoilta:

– Dropletit olivat epänormaalin pieniä ja liikkuivat paljon vauhdikkaammin kuin normaalisti. Ne eivät myöskään normaaliin tapaan kasvaneet isommiksi, vaikka soluun annettiin lisää rasvaa, Salo kertoo.

Tulosten perusteella seipiini näyttää säätelevän endoplasmakalvoston ja rasvapisaroiden välisiä kontakteja; se toimii ankkurina, joka kiinnittää pisarat kalvostoon, jolloin rasva-aineet pääsivät siirtymään kalvostolta pisaroihin ja proteiinit pisaroiden pinnalle.

– Jos vähän suoristetaan mutkia, voisi sanoa, että seipiini pitää dropletit kiinni kalvostossa, jotta solut pystyvät tehokkaasti varastoimaan rasvojaan, Salo summaa.

 

SEIPIINI

Seipiini on endoplasmisen retikulumin (ER-verkosto) kalvoproteiini, jonka mutaatiot aiheuttavat ihmisessä kolmenlaisia harvinaisia geneettisiä sairauksia:

  • Resessiivisesti periytyvää, vakava-asteista lipodystrofiaa (BSCL2). Potilaille ei kehity lainkaan rasvakudosta, ja seurauksena mm. vaikea-asteinen metabolinen oireyhtymä.
  • Dominantisti periytyvää, etenevää motoneuronisairautta, yhdentyyppistä hereditary spastic paraplegiaa (HSP).
  • Vaikea-asteista, fataalia enkefalopatiaa (”Celia’s encephalophaty”). Sairauteen liittyy vaikea-asteinen progressiivnen kehityshäiriö ja lyhyt eliniänodote (6-8 vuotta).

 

25.1.2023 Poistettu toimimaton linkki
Lipidi puhuu, kuuleeko proteiini?

Akatemiaprofessori Elina Ikosen laboratoriossa Meilahden kampuksella tutkitaan kalvoja.

 – Nimi ei ehkä avaa tutkimustamme kovin hyvin – kalvoista tulee helposti mieleen jokin elmukelmu – mutta me tutkimme nimenomaan biologisia kalvoja, professori Ikonen naurahtaa.

Ikonen johtaa Suomen Akatemian Kalvotutkimuksen huippuyksikköä, jossa selvitetään millä tavoin solujen pääkomponentit, proteiinit ja rasvat eli lipidit, keskustelevat keskenään. Huippuyksikköön kuuluvat Ikosen ryhmän lisäksi professori Pekka Lappalaisen ryhmä Biotekniikan instituutista Viikistä ja professori Ilpo Vattulaisen biologisen fysiikan ryhmä Kumpulan kampukselta.

– Lipidien ja proteiinien vuorovaikutuksesta tiedetään toistaiseksi hyvin vähän. Kuitenkin tiedämme, että proteiinien toimintakyky on suuresti riippuvainen siitä, millaisessa kalvoympäristössä se sijaitsee. Lipidikalvot sekä mahdollistavat että estävät proteiinien keskinäistä vuoropuhelua, Ikonen selittää.

Ikosen ryhmä tutkii rasvoja ja proteiineja, jotka tavalla tai toisella liittyvät solukalvoihin. 

– Tutkimme esimerkiksi lipidikertymäsairauksia sekä kolesteroliaineenvaihdunnan yhteyttä sydän- ja verisuonisairauksiin ja metaboliseen oireyhtymään.

Lappalaisen ryhmä tutkii solun aktiinitukirankaa ja sen vaikutusta solun muotoon, liikkumiseen ja kiinnittymiseen. Vattulaisen ryhmä puolestaan tekee mallinnuksia: ennusteita siitä, miten biologiset kalvot toimivat proteiinien kanssa aivan atomitasolla.

– Tässä mennään todella tieteiden rajapinnalla, mikä on hyvin hedelmällistä tutkimuksen kannalta ja myös mielenkiintoista meille tutkijoille. Etenemme sairauksien kliinisistä oireista aina molekyylien väliseen vuorovaikutukseen ja atomitasolle saakka. Se on aika huikeaa, Ikonen toteaa.

Kalvotutkimuksen huippuyksikkö järjestää ensi kesänä Helsingissä alan nuorille tutkijoille kansainvälisen EMBO Practical -kurssin, jolla opetetaan proteiinien ja lipidien vuorovaikutuksen tutkimista.

Onhan tämä tutkimus osittain myös välineurheilua, Ikonen toteaa. Esimerkiksi elävien solujen tutkimisessa huippuluokan konfokaalimikroskooppi on välttämätön. Mikroskoopin ääressä Ikosen kanssa tutkijat Veijo Salo ja Shiqian Li.