Lupaava penisilliinejä matkiva uusi antibioottimolekyyli löytyi
Monivuotinen kansainvälinen yhteistyö johti lupaavaan löydökseen. Uudentyyppinen antibioottimolekyyli pyritään saamaan pian kliinisiin kokeisiin.

– Meitä uhkaa tilanne, jossa nykyiset antibiootit eivät enää tehoa resistentteihin eli antibiooteille vastustuskykyisiin bakteereihin. Viimeisimpien kymmenen vuoden aikana markkinoille on tullut hyvin vähän uusia antibiootteja. Osasyynä tähän on se, että vain jokunen suuri lääkeyritys on enää mukana niiden kehittämisessä. Lisäksi uusimmillekin gramnegatiivisten bakteereiden aiheuttamiin vakaviin infektioihin käytetyille antibiooteille on muodostunut resistenssiä, sanoo lääkekemian dosentti Paula Kiuru Helsingin yliopiston farmasian tiedekunnasta

Lääkeaineiden kehittäminen gramnegatiivisia bakteereja vastaan on erityisen haastavaa, koska niiden soluseinän kaksinkertainen rakenne estää tehokkaasti monien yhdisteiden pääsyn bakteerisolun sisään.  Grampositiivisilla baktereeilla soluseinä on yksinkertainen.

– Onnistuimme kuitenkin laajassa kansainvälisessä ENABLE-projektissa saamaan gramnegatiivisiin bakteereihin tehoavia antibioottimolekyylejä terveillä koehenkilöillä tehtyihin ensimmäisiin ihmistutkimuksiin, sanoo Kiuru.

Viimeisimmässä tutkimuksessa kansainvälinen tutkijaryhmä kehitti ja muokkasi aktiivisemmiksi Oxfordin yliopiston löytämiä molekyylejä, jotka matkivat toiminnaltaan penisilliinejä, kefalosporiineja, karbapeneemejä ja muita β-laktaamien ryhmään kuuluvia antibiootteja.

– β-laktaamiryhmän antibiooteille vastustuskykyisten bakteerikantojen tietyt entsyymit pystyvät hajottamaan esimerkiksi karbapeneemissä olevan β-laktaamirakenteen. Samat entsyymit eivät sitä vastoin kykene hajottamaan kehittämäämme uudentyyppistä indoli-2-karboksylaattirakennetta. Uusien molekyylien ja karbapeneemi-antibioottien yhdistelmä tehoaa paremmin myös resistentteihin bakteereihin, koska entsyymiin sitoutunut uusi molekyyli estää entsyymiä hajottamasta karbapeneemi-antibioottia, toteaa Kiuru.

Tutkimuksessa kehitetty uudentyyppinen β-laktaamien entsyymiin sitoutumista matkiva indoli-2-karboksylaattijohdannainen pyritään saamaan lähiaikoina kliinisiin kokeisiin.

– Tutkimuksen tavoitteena on saada siitä uusi antibiootti erityisesti kehittyviin maihin, joissa karbapeneemiresistenttejä bakteerikantoja esiintyy runsaasti. Seitsemänvuotinen ENABLE-projekti on pystynyt kokoamaan normaalia suuremman määrän eri alojen tutkimusryhmiä sekä riittävän määrä resursseja, jotta alkuvaiheen lääkekehitys ja testaus saadaan toimivaksi kokonaisuudeksi. Projekti on erinomainen esimerkki toimivasta ja tuloksia tuottavasta yhteistyöstä lääketeollisuuden ja eri akateemisten toimijoiden välillä. Suomessakin tarvittaisiin pitkäjänteisempää rahoitusta ja koordinointia antibioottitutkimukseen, koska lääkekehitysprojekti ei vielä muutamassa vuodessa etene riittävän pitkälle, toteaa Kiuru.

Innovative Medicines Iniative (IMI) ENABLE-projektia koordinoivat Uppsalan yliopisto prof Anders Karlénin johdolla ja Glaxo-Smith-Kline. Uusien lupaavien antibioottiaihion kehittäjien, akateemisten ryhmien tai lääkeyritysten, oli mahdollista hakea mukaan ENABLEen ja hyötyä sen antibioottitutkimusympäristön resursseista, ja yhteensä 23 antibioottiaihioita 110 hakemuksesta hyväksyttiin mukaan. Farmasian tiedekunnasta projektissa olivat mukana professori Jari Yli-Kauhaluoma ja lääkekemian dosentti Paula Kiuru sekä post-doc tutkijat Andrew Neal, Raisa Haavikko ja Piyushkumar Patel

 

Artikkelit

  • Brem, J., Panduwawala, T., Hansen, J. U., Hewitt, J., Liepins, E., Donets, P., Espina, L., Farley, A., Shubin, K., Gomez Campillos, G., Kiuru, P., Shishodia, S., Krahn, D., Lesniak, R., Schmidt, A., J., Calvopina, K., Turrientes, M. C., Kavanagh, M., Lubriks, D., Hinchliffe, P., Langley, G., Aboklaish, A., Eneroth, A., Backlund, M., Baran, A. G., Nielsen, E., Speake, M., Kuka, J., Robinson, J., Grinberga, S., Robinson, L., McDonough, M., Rydzik, A., Leissing, T., Jimenez-Castellanos, J. C., Avison, M. B., de Silva Pinto, S., Panifer, A., Martjuga, M., Widlake, E., Priede, M., Hopkins Navratilova, I., Gniadkowski, M., Belfrage, A. K., Yli-Kauhaluoma, J., Bacque, E., Page, M. G. P., Björkling, F., Tyrrell, J., Spencer, J., Baranczewski, P., Canton, R., McElroy, S. P., Jones, P., Baquero, F., Suna, E., Morrison, A., Walsh, T. R., and Schofield, C. J. Imitation of β -Lactam Binding Enables Broad Spectrum Metallo-β-Lactamase Inhibitors. Nature Chem. 2022, 14, 15-24., https://doi.org/10.1038/s41557-021-00831-x
  • Olliver, M., Griestop, L., Hughes, D., Belfrage, A. K., Gising, J., Baranczewski, P., Vingsbo Lundberg, C., Karlén, A. ENABLE: an engine for European antibacterial drug discovery and development. Nature Rev. Drug Discov. 2021, 20, 407-8. https://doi.org/10.1038/d41573-021-00074-y