Mitokondriot ovat solun osia, niiden energialaitoksia. Solujemme ja kudostemme mitokondriot muuntavat ravinnon energian sellaiseen muotoon, jota kudokset pystyvät käyttämään. Tässä puuhassa kuluu myös suuri osa hapesta, jota hengitämme. Mitokondrioihin siis päätyy sekä happi että ruuan ravintoaineet, ja niistä mitokondriot tekevät kudoksillemme energiaa. Mitokondriot osallistuvat myös muihin solun toimintoihin, esimerkiksi kalsiumin varastointiin, hemin synteesiin sekä joidenkin hormonien synteesiin.  

Mitokondriotaudeiksi kutsutaan suurta määrää erilaisia tauteja, joita yhdistää mitokondrioiden toimintahäiriö. Oireiden uskotaan johtuvan energia-aineenvaihdunnan riittämättömyydestä. Mitokondriotauti voi vaikeimmassa muodossaan puhjeta jo heti syntymän jälkeen ja johtaa pienen lapsen kuolemaan, kun taas toiset mitokondriotaudit puhkeavat vasta myöhäisellä aikuisiällä, ja aiheuttamistaan oireista huolimatta eivät vaikuta potilaan elinikään. Jokaiselle ikäryhmälle löytyy omia mitokondriotauteja, ja myös lähes kaikille lääketieteen aloille. Usein kuitenkin energianpuutteesta oireilevat lihakset, sydän ja/tai aivot, lapsilla usein myös maksa. Myös jotkut kuuloviat, erityisesti jos ne esiintyvät samalla potilaalla tai samassa suvussa diabeteksen kanssa, ovat tyypillisiä mitokondriotautien oireita.   

Mitokondrioiden toimintaa ohjaavat geenit, kuten kaikkea solun toimintaa. Suuri osa mitokondrioiden valkuaisista tuotetaan tuman geenien toimesta, ja niistä perimme puolet isältä, puolet äidiltä. Mitokondrioissa on kuitenkin myös omaa perintöainesta, nimeltään mitokondrioiden DNA (mito-DNA), joka on välttämätön kudosten ja elimien energiantuotantolle.

Jos mitoDNA:ssa on geenivirhe, se vaikuttaa kudosten energiantuotantoon. MitoDNA:n virheitä tunnetaan monenlaisia: suuria deleetioita (osittaisia puutoksia) ja yhden emäksen geenivirheitä. Esimerkiksi MELAS tauti johtuu mitoDNA:n geenivirheestä. Virhe on hyvin pieni, suunnilleen samanlainen kuin jos viiden konekirjoitusarkin pituisessa tekstissä olisi yhden kirjaimen kirjoitusvirhe. Se on kuitenkin riittävä häiritsemään energiantuotantoa. Mitokondriot eivät pysty muuntamaan kaikkea ruuan energiaa soluille sopivaan muotoon, ja siksi kudos kärsii käyttöenergian puutteesta. Siksi esimerkiksi MELAS geenivirhe voi aiheuttaa lihas- ja/tai sydänlihasheikkoutta, diabetesta, kuuroutta tai aivo-oireita.   

Mito-DNA:n kopioita on naisen munasoluissa suuria määriä, jopa satatuhatta samanlaista kopiota yhdessä munasolussa, ja lapset saavat oman mitoDNA:nsa äidiltään munasolun kautta, hedelmöityksessä. MitoDNA peritään siis kokonaan äidiltä, vaikka muut perintötekijät tulevat aina puoliksi isältä ja puoliksi äidiltä. Se, miten mitoDNA:n virhe periytyy, riippuu virheen laadusta, kuten seuraavassa kuvataan:   

Yhden emäksen geenivirheet, niin sanotut pistemutaatiot (esim MELAS, MERRF, NARP tauteihin liittyvät mutaatiot)

Jos osassa munasolun mitoDNA kopioista on geenivirhe, niin se periytyy jälkeläiselle. Jos esimerkiksi äidin munasoluissa on MELAS-geenivirheistä DNAta, silloin tuon äidin jälkeläiset sen perivät. Sellaiset munasolut, joissa jokainen mitoDNA-kopio kantaisi MELAS-virhettä, eivät hedelmöity, koska energianpuute on liian vakava. Siksi käytännössä aina MELAS-virhettä kantavan äidin jälkeläisillä on soluissaan ja kudoksissaan sekä normaalia mitoDNA:ta että sellaista, joissa on MELAS-geenivirhe. Koska vain äidit välittävät mitoDNA:n pistemutaatioita munasoluissaan seuraavalle sukupolvelle, sairaiden miesten lapsilla ei ole riskiä saada sairautta. Myöskään sairaiden naisten lapset eivät välttämättä sairastu, jos ovat saaneet vain pienen määrän MELAS-virhettä kudoksiinsa.  

Suuret yksittäiset mitoDNA:n deleetiot, osittaiset puutokset (esim. mitokondriaalinen lihastauti, osa mitokondriaalisista silmälihasheikkouksista, Pearsonin oireyhtymä, Kearns-Sayre oireyhtymä)

Suuret yksittäiset mitoDNA:n deleetiot eivät yleensä periydy. Ne ovat todennäköisesti syntyneet potilaan oman sikiökehityksen alkuvaiheessa, eivät periydy äidiltä. Siksi on epätodennäköistä, että sellainen äiti, jonka lapsella on yksittäinen mitoDNA:n deleetio, saisi toisen samalla tavalla sairaan lapsen. Myös on todennäköistä että naispotilas, jolla itsellään on yksittäinen mitoDNA:n deleetio, ei periytä tuota geenivirhettä kantavaa mitoDNA:ta omille lapsilleen.    

Eivät suinkaan. Mitokondriotaudeista vain mitoDNA:n yhden emäksen virheet (ks. yllä) periytyvät pelkästään äidin kautta, kaikille jälkeläisille. Mitokondrioiden toimintaan vaikuttaa myös suuri määrä tuman geeneistä, jotka siis peritään sekä isältä että äidiltä. Tuolloin taudin periytymistapa voi olla vallitseva (jälkeläisillä on 50% riski periä sairaalta vanhemmalta tautigeeni) tai peittyvä (tauti syntyy vain, jos jälkeläinen perii molemmilta vanhemmilta yhden kopion tautigeenistä – tähän on 25% riski, molemmat vanhemmat ovat terveitä).

MitoDNA:han voi kertyä virheitä iän myötä siksi, että potilaalla on virhe sellaisessa valkuaisessa, joka huoltaa mitoDNA:ta. Nämä ovat kaikki tuman geenien koodittamia ja siksi peritään puoliksi isältä ja puoliksi äidiltä. Yleisimmät tällaisten kertyvien mitoDNA vaurioiden aiheuttajat ovat polymeraasi gamma ja Twinkle-geenivirheet. Polymeraasi gamma (POLG) ja Twinkle kahdentavat ja korjaavat mitoDNA:ta: kun solu jakautuu, sen perimän on myös kahdennuttava. Jos POLG tai Twinkle on virheellinen eikä kykene kunnolla kopioimaan ja kahdentamaan mitoDNA:ta, mitoDNA vaurioituu ajan myötä.   Tyypillisiä POLG ja Twinkle-geenivirheiden seurauksia ovat moninaiset suuret osittaiset mitoDNA:n puutokset, ns. multippelit mitoDNA:n deleetiot. Tällaisia löytyy esimerkiksi periytyvässä silmälihasheikkous taudissa (ns. PEO-tauti), sekä MIRAS-taudissa (pikkuaivojen rappeumatauti, johon liittyy ääreishermorappeumaa). Jos potilaan lihaksen koepalasta tehdyssä mitoDNA-tutkimuksessa löytyy multippeleja mitoDNA:n deleetioita tai vähentynyt mitoDNA:n määrä, etsitään geenivirhettä ensisijaisesti POLG-geenistä.   Multippelien mito-DNA:n deleetioiden löytyminen ei kuitenkaan yksinään riitä mitokondriotaudin diagnoosiin, koska jonkin verran niitä kertyy myös normaalisti ikääntymisen myötä.  

Ensimmäiseksi hoitavan lääkärin tulee tulla ajatelleeksi mitokondriotautia, potilaan oireiden perusteella. Mikäli potilaalla on aivo-oireita, voi pään magneettikuvaus olla hyödyllinen lisä tutkimukseen; mitokondriotaudeissa esiintyy tyypillisiä kuvantamismuutoksia.

Laboratoriokokeet: Mitokondrioiden toiminnasta voidaan saada viitteitä mittaamalla energiantuotannon raaka-ainekulutusta ja loppu- ja sivutuotteiden kertymistä: tehokas hapenkulutus kuvaa mitokondrioiden tehokasta toimintaa, ja tehokas hiilidioksidin tuotanto (energiantuotannossa syntyy lopputuotteena hiilidioksidia ja vettä) kuvaa samaa asiaa. Jos solujen energiantuotannossa on ongelmia, voi sivutuotteena syntyä laktaattia, maitohappoa. Laktaatti kohoaa siksi, että solut voivat tuottaa energiaa myös vaihtoehtoisella, tehottomammalla tavalla kuin mitokondrioiden avulla – tämä ’hapeton’ energiantuotantotapa tuottaa laktaattia. Jos mitokondrioiden energiantuotanto ei toimi kunnolla, laktaatin määrä kudoksissa ja veressä nousee. Laktaatin määrää voidaan mitata verestä tai selkäydinnesteestä. Sen nousu viittaa mitokondriotautiin, mutta toisaalta kaikissa mitokondriotaudeissa laktaatti ei kohoa. Joskus aivo-oireisiin liittyy vain paikallinen laktaatti-nousu, joka voidaan todeta aivojen magneettikuvauksen aikana tehdyllä spektroskopia-tutkimuksella. Laktaatin nousua voidaan myös testata kuntopyörätutkimuksella, jossa seurataan laktaatin nousua rasituksen aikana, ja tasojen palautumista rasituksen jälkeen. Samalla ns. spiroergometriatutkimuksella voidaan seurata hapen kulutusta ja hiilidioksidin tuottoa hengitysilmasta – jos mitokondriot toimivat puolitehoisesti, happea kuluu vähemmän, ja myös hiilidioksidia tuotetaan vähemmän. Mikäli lihasoireet ovat selkeät, saattaa lihastaudin johdosta lihaksen kreatiinikinaasi-arvo (CK) olla koholla verestä mitattuna. Yleensä CK ei kohoa tuhansiin mitokondriotaudeissa, paitsi vaikeissa lasten lihasdystrofia-tyyppisissä mitokondriotaudeissa.

Lihaskoepalan tutkimus: Mikäli mitokondriotautia epäillään, tärkeä tutkimus on lihaksen koepalan tutkimus. Yleensä näyte otetaan kirurgin toimesta paikallispuudutuksessa esimerkiksi reisilihaksesta (musculus vastus lateralis) tai olkalihaksesta (musculus deltoideus). Tutkimuksista riippuen koepalan koko vaihtelee pikkurillin kynnen puolikkaasta n. 1 cm 3 palaan. Koska lihakset ovat erilaisia, ja niiden energiantuotantotavat vaihtelevat, mikä tahansa lihas ei käy tähän tutkimukseen. Lihaksesta voidaan tehdä a) mitokondrioiden toiminnallinen tutkimus, b) mitokondrio-DNA:n tutkimus ja c) kudoksen mikroskooppinen tarkastelu.  
a) Mitokondrioiden toiminnallinen tutkimus. Tässä tutkimuksessa tuoreesta lihaspalasta eristetään mitokondriot hellävaraisesti toimivina. Jotta tulos olisi luotettava, näytteenoton ja mittauksen välinen viive tulisi olla mahdollisimman lyhyt, alle 4 tuntia. Mitokondrioiden hapenkulutus ja/tai energiantuotanto mitataan tarjoamalla niille erilaisia ravintoaineita, joita ne polttavat tuottaen soluille käyttökelpoista energiaa ja käyttämällä happea. Tämän lisäksi mitataan yksittäisten energiantuotantoon liittyvien ns. hengitysketjuentsyymien aktiivisuuksia. Esimerkiksi MELAS-tauti aiheuttaa usein hengitysketjun entsyymikompleksi I:n puutoksen, joka usein näkyy tässä analyysissä.
b) Mitokondrio-DNA:n tutkimus. Lihaskoepalasta eristetään DNA, josta voidaan tutkia mito-DNA:n virheitä. Joillekin mitokondriotaudeille (esim. periytyvä PEO-tauti, mitokondrio-DNA:n alentunut määrä) on tyypillistä, että mitoDNA:n virheet näkyvät selvästi lihaksessa, mutta voivat puuttua kokonaan (PEO-tauti, mitoDNA:n suuret deleetiot) tai olla läsnä paljon vähemmässä määrin (MELAS, mitoDNA:n pistemutaatiot) veren valkosolujen DNA:ssa. Tällöin lihaksen DNA-tutkimus on ainoa tapa todeta geenivirheen olemassaolo.
c) Kudoksen mikroskooppinen tarkastelu. Osa lihaskoepalasta jäädytetään, siitä tehdään patologin toimesta kudosvärjäyksiä, ja analysoidaan mitokondrioiden toimintaa ja määrää. Tulos voidaan lukea mikroskoopissa. Mikäli lihaksessa näkyy ns. COX-negatiivisia lihassyitä (kuva), se kertoo että mitokondrioiden energiantuotantoon osallistuvan sytokromi-c-oksidaasin aktiivisuus on vähentynyt. Tämä löydös osoittaa mitokondrioiden toimintahäiriötä. Lihassyitä voidaan myös tarkastella elektronimikroskooppisesti, jolloin usein nähdään suuri määrä poikkeavan muotoisia ja kokoisia mitokondrioita

Kun potilaalla, jolla on mitokondriotautiin sopivat oireet, todetaan mitoDNA:n geenivirhe, on tuo geenivirhe taudin syy.   Terveellä ihmisellä todetaan mitoDNA:n geenivirhe yleensä vain silloin, jos sukulaisella on todettu mitokondriotauti ja äitien kautta periytyvä mitoDNA:n pistemutaatio, esimerkiksi MELAS. Kun geenivirhe todetaan potilaalla, tilanne koskeekin yhtäkkiä kaikkia hänen äidin kautta sukua olevia sukulaisiaan, omia sisaruksia, naispotilaan kyseessä ollen hänen lapsiaan, äitiä, hänen sisaruksiaan, ja sisarten lapsia. Yhdessä solussa on satoja, jopa tuhansia kopioita mitoDNA:sta, joten jos joukossa on yksi viallinen, se ei haittaa vielä energiantuotantoa. Sairauden ja oireiden puhkeamisen suhteen on siis kyse siitä, kuinka suuri osuus omasta mitoDNA:sta on geenivirheellistä – kuinka paljon virheellistä DNA:ta oli siinä munasolussa, josta itse sattui olemaan lähtöisin.   Esimerkiksi potilaalla voidaan todeta, että lihaskoepalassa 70% mitoDNA kopioista kantaa MELAS geenivirhettä, ja 30% on normaaleja. Se, kärsiikö kudos energianpuutoksesta, riippuu siitä kuinka paljon se sisältää MELAS-virheellistä mitoDNAta. Jos geenivirheellisen mitoDNA:n määrä on pieni, voivat oireet puhjeta myöhemmin tai lievempinä tai eivät ollenkaan. Ihminen voi siis kantaa esim. MELAS-geenivirhettä tietämättään. Yhdessä suvussa voi siis ilmetä vaikeusasteeltaan hyvin erilaisia sairauksia, ja samassa suvussa voi myös olla terveitä ”äitilinjan” sukulaisia. He kantavat pientä määrää MELAS-mutaatiota, mutta se ei vaikuta heidän elämäänsä.

Se, kuinka mitokondriotaudin diagnoosi vaikuttaa sukulaisiin, riippuu täysin mistä geenivirheestä mitokondriotauti johtuu, ja keskeisessä neuvojan osassa on sairasta sukulaista hoitava lääkäri.

Jos kyse on mitoDNA:n pistemutaatiosta, joka periytyy äitien kautta kaikille lapsille (esim. MELAS), koskee löydös mahdollisesti yhtäkkiä suurta määrää sukulaisia. Tuolloin voi sairastunutta sukulaista hoitava lääkäri neuvoa terveet tiedonhaluiset sukulaiset ja potilaan perinnöllisyyslääkärin neuvontaan.

Jos kyse on mitoDNA:n yksittäisestä suuresta deleetiosta, osittaisesta puutoksesta, geenivirhe ei periydy, ja siksi löydöksellä ei ole merkitystä potilaiden sukulaisille.

Mikäli tauti johtuu tuman geenivirheestä, voi perinnöllisyyslääkäri keskustella sukulaisten kanssa siitä, miten löydös koskee heitä ja esimerkiksi perhesuunnittelua.

Perinnöllisyyslääkärin palveluja on saatavissa ainakin yliopistollisissa keskussairaaloissa, osassa keskussairaaloista sekä Väestöliitossa.

Yleensä suosittelemme mitokondriotautipotilaille sellaisia kolesterolilääkkeitä, jotka vaikuttavat vain kolesterolin imeytymiseen, eivätkä vaikuta mitokondrioiden toimintaan. Statiini vaikuttaa kolesterolin tuottamiseen liittyvään entsyymiin (HMG-coA reduktaasi), sen toimintaa estäen. Sama entsyymi kuitenkin myös osallistuu ubikinonin synteesiin, joka on mitokondrioiden oma antioksidantti, ja osa mitokondrioiden hengitysketjua, joka taas mitokondriotaudeissa usein toimii huonosti.  Statiinit siis estävät ubikinonin synteesiä, ja tämä on se syy, miksei potilaille, joilla on mitokondriotauti, suositella statiineja. Koska joka tapauksessa hoidon suunnittelussa on kyse yksilöistä, täytyy miettä mitkä riskit ovat potilaan kyseessä ollen suurimpia. Jos statiineihin päädytään, on hoidon seuranta verikokein tärkeää, erityisesti CK-arvojen.

Mikäli teillä on mitokondriotautiin liittyviä kysymyksiä, joiden vastauksista uskotte olevan hyötyä myös muille potilaille tai heidän sukulaisilleen, lähettäkää kysymys osoitteeseen anu.wartiovaara at helsinki.fi