Mitokondriotaudit ovat yleisimpiä perinnöllisiä aineenvaihdunnan sairauksia. Näissä sairauksissa solun energialaitoksen, mitokondrioiden, toiminta on häiriintynyt. Tavallisimmin häiriöt ilmenevät aivoissa, maksassa, lihaksissa, sydämessä, haimassa tai aistinelimissä. Sairaudet ovat tyypillisesti eteneviä, ja oireita voi olla useassa elimessä samanaikaisesti. Mitokondrioiden toimintahäiriöitä aiheuttavia geenivirheitä tunnetaan jo yli 200 geenissä.
Mitokondriotautien diagnostiikka on haastavaa sekä oireiden monimuotoisuuden että taustalla olevien lukuisten mutaatioiden vuoksi. Diagnostiikan kulmakivi on lihasnäyte, sillä siitä voidaan tutkia mitokondrioiden energiantuotantoketjun toimintaa.
– Lapsilla lihasnäytteen ottaminen vaatii nukutusta eikä toimenpide ole aikuisillakaan täysin harmiton, toteaa LL Jenni Lehtonen, joka väitöstyössään etsi uusia keinoja mitokondriotautien diagnostiikkaan.
– Geenivirheen löytyminen varmistaa diagnoosin, mutta sairauden taustalla olevan geenivirheen etsiminen perinteisin menetelmin on hyvin työlästä.
Väitöstyössään Lehtonen tutki kahden uuden seerumimerkkiaineen, fibroblastikasvutekijä 21:n (FGF21) ja kasvu- ja erilaistumistekijä 15:n (GDF15) toimintaa lihastautien diagnostiikassa. Hän havaitsi, että FGF21:n pitoisuudet ovat lihaksessa ilmenevää mitokondriotautia sairastavilla henkilöillä moninkertaiset terveisiin henkilöihin verrattuna ja että molemmat uudet merkkiaineet erottivat mitokondriaalisen lihastaudin muista tutkituista lihastaudeista sekä terveistä henkilöistä paremmin kuin aiemmin käytetyt seerumimerkkiaineet.
– Näitä kahta uutta merkkiaineita erittyy mitokondrion proteiinisynteesin häiriöissä. Mikäli molemmat merkkiaineet ovat koholla, lihassairaus on 95 prosentin todennäköisyydellä mitokondriotauti, Lehtonen sanoo.
– Nämä tulokset tukevat näiden uusien seerumimerkkiaineiden käyttöä mitokondriotautien diagnostiikan ensilinjassa. Mikäli merkkiaineet ovat koholla, geenivirheen etsiminen uuden sukupolven sekvensointimenetelmillä on suositeltavaa. Tämä menettely vähentäisi kudosnäytteenoton tarvetta.
Väitöstutkimuksessaan Lehtonen käytti uuden sukupolven sekvensointimenetelmää etsiessään geenivirhettä potilaalle, joka sairasti vastasyntyneenä alkavaa vakavaa aivosairautta, Alpersin tautia.
–Alpersin tautia aiheuttaa tavallisesti virhe POLG-geenissä, mutta kyseisellä potilaalla tämä geeni oli virheetön. Tutkimuksessa löytyi kaksi geenivirhettä FARS2-geenissä, jonka koodaama proteiini osallistuu mitokondrioiden proteiinisynteesiin. Jatkotutkimus tautimallissa paljasti, että viallinen proteiini ei toimi normaalisti ja aiheuttaa sairauden, Lehtonen kertoo.
LL Jenni Lehtonen väittelee 22.9.2017 kello 12 Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa aiheesta "New tools for mitochondrial disease diagnosis: FGF21, GDF15 and next-generation sequencing" (Mitokondriotautien uudet diagnostiset työkalut: FGF21, GDF15 ja uuden sukupolven geenisekvensointi). Väitöstilaisuus järjestetään osoitteessa Haartmanin instituutti, luentosali 1, Haartmaninkatu 3.Vastaväittäjänä on Professor Rita Horvath, Newcastle University, ja kustoksena on professori Anu Wartiovaara. Väitöskirja on myös elektroninen julkaisu ja luettavissa E-thesis -palvelussa.
Väittelijän yhteystiedot:
jenni.z.lehtonen@helsinki.fi