Uutta tietoa suolistosyövästä: Kasvutekijä R-spondiini jarruttaa kasvaimen kehitystä

23.9.2020
Tutkijat ovat selvittäneet kantasoluihin vaikuttavien kasvutekijöiden merkitystä suolistosyövissä. Tuoreen tutkimuksen mukaan suolen terveiden kantasolujen kasvutekijä R-spondiini hidastaa kohdennetusti suolistokasvainsolujen kasvua ja jakaantumista ja siten estää syöpäkasvainten muodostumista.

Suolistosyövät ovat länsimaissa kolmanneksi yleisimpiä syöpiä, ja niiden ilmaantuvuus kasvaa jatkuvasti väestön ikääntyessä. Kehittyvistä hoitomuodoista huolimatta edelleen joka kolmas suolistosyöpä leviää, ja merkittävä osa potilaista menehtyy tautiin.

Suolistosyövän kehittymisen kannalta kriittisiä mutaatioita tunnetaan useita. Yksi tärkeimmistä on adenomatous polyposis coli (APC) -geenin mutaatio, jota tavataan lähes kaikissa suolistokasvaimissa. Mutatoituessaan APC aktivoi erinäisiä solun jakautumiseen liittyviä geenejä, jotka ovat edellytyksenä kasvaimen kehittymiselle.

APC myös säätelee solunsisäistä Wnt-signalointireittiä, joka ylläpitää terveiden kantasolujen toimintaa. Viime vuosina on tutkittu paljon Wnt-signalointia vahvistavia kasvutekijöitä, R-spondiineja. Ne ovat terveiden kantasolujen toiminnan kannalta välttämättömiä tekijöitä, jotka edesauttavat suolen normaalia uusiutumista sekä suolen limakalvovaurioiden korjaantumista.

R-spondiinien on ajateltu edistävän suolistosyövässä syöpäsolujen jakautumista ja siten kasvaimen kasvua. Monet ovat yrittäneet löytää keinoja estää R-spondiinien toimintaa syöpäsoluissa ja tätä kautta kehittää uusia hoitomuotoja suolistosyöpään.

Helsingin yliopistossa akatemiaprofessori Kari Alitalon tutkimusryhmässä väitöskirjatöitään tekevät Marianne Lähde sekä Sarika Heino lähestyivät asiaa kuitenkin täysin päinvastaisesti. He todistivat R-spondiinihoidon estävän varhaisten suolistokasvainten (adenoomien) kantasolujen jakautumista ja siten hidastavan kasvainten kasvua.

– Uuden löydöksen pohjalta avautuu aivan uudenlainen näkökulma syövän hoitoon: jos vahvistamme R-spondiinihoidon avulla elimistön terveiden solujen toimintaa siten, että ne saavuttavat kasvuedun kasvainsoluihin verrattuna, voimme mahdollisesti parantaa suolistosyövän, löydöksen tehnyt Marianne Lähde sanoo.

Tutkimuksen tulokset on julkaistu Gastroenterology-tiedelehdessä.

Uusi geeniterapiahoito jarrutti kasvainsolujen kehitystä ja tuki terveiden solujen toimintaa

Tutkijat kehittivät eräänlaisen geeniterapiahoidon, jossa virusvektorin avulla käynnistetään R-spondiinin tuotanto hiiren maksassa yksittäisen injektion avulla. Tämän seurauksena R-spondiinia erittyy maksasta verenkiertoon, ja tätä kautta se pääsee vaikuttamaan kaikkialla elimistössä.

Kasvain näkyy ylhäällä vasemmalla vaaleanpunaisena.

R-spondiini 1 -käsitelty suolistokasvain. Kasvain näkyy ylhäällä vasemmalla vaaleanpunaisena. Sen epäjärjestyksessä olevien kasvainsolujen tumat ovat kuvassa valkoisia. Normaalisuolen kryptat värjäytyvät vihreiksi (APC-proteiinivärjäys); kasvainsoluista APC-värjäytyminen puuttuu APC-geenimutaation vuoksi. Kryptia rajaavien epiteelisolujen siniset tumat ovat hyvässä järjestyksessä. Kuva: Marianne Lähde​​​​​​​

Kun vektoria ruiskutettiin ensin terveisiin hiiriin, sen vaikutus oli odotetun kaltainen ja sen havaittiin edistävän suolen limakalvon terveiden kantasolujen toimintaa sekä limakalvon uusiutumista.

Kun vektoria annettiin sellaisille hiirille, joilla oli APC-geenin perinnöllinen mutaatio ja siten kymmeniä suolistokasvaimia, tutkijat huomasivat yllättäen kasvainten määrän vähenevän radikaalisti. R-spondiinihoitoa saaneet hiiret myös elivät merkittävästi pidempään kuin verrokkinsa.

Löydöstä tutkittiin tarkemmin myös solutasolla, jolloin tutkijat huomasivat, että R-spondiini jarrutti kasvainsolujen kasvua ja aktivoi niissä solujen kasvua hidastavia sekä sisäsyntyistä solukuolemaa edistäviä geenejä. Samalla se edelleen edisti suolen normaalien solujen toimintaa ja tuki terveen limakalvon uusiutumista.

Kasvaimia arvioi myös vatsan seudun sairauksiin erikoistunut patologi, jonka lausunnon perusteella kasvainsolukko muistutti terveen suolen seinämän rakennetta sitä enemmän, mitä pidempään R-spondiinihoito oli kestänyt.

– Näiden tulosten perusteella voidaan päätellä, että R-spondiinihoito antaakin kasvuedun suoliston terveille kantasoluille. Sen seurauksena limakalvon normaalit solut syrjäyttävät kasvainsolukon, joka lopulta voi jopa kadota ulosteen mukana, Marianne Lähde sanoo.

Odottamaton löydös on yllättänyt alan asiantuntijat, jotka pohtivat mahdollisuuksia kehittää tuloksista uusia hoitomuotoja periytyvää APC-adenoomatautia sairastaville potilaille.

Viite: Lähde M, Heino S, Högström J, Kaijalainen S, Anisimov A, Flanagan D, Kallio P, Leppänen V-M, Ristimäki A, Ritvos O, Wu K, Tammela T, Hodder M, Sansom OJ, Alitalo K. Expression of R-spondin1 in ApcMin/+ Mice Reduces Growth of Intestinal Adenomas by Altering Wntand TGFB Signaling. Gastroenterology (2020). DOI: 10.1053/j.gastro.2020.09.011.

Lisätietoja:

Marianne Lähde, tohtorikoulutettava, LK, Helsingin yliopisto
Sähköposti: marianne.lahde@helsinki.fi

Kari Alitalo, akatemiaprofessori, Helsingin yliopisto, Wihurin tutkimuslaitos,
Translationaalisen syöpälääketieteen tutkimusohjelma ja iCAN Digitaalisen yksilöllistetyn syöpälääketieteen lippulaiva
Puh. 02 941 255 11
Sähköposti: kari.alitalo@helsinki.fi