Syöpäsolut kasvavat hallitsemattomasti, kun niiden jakautumista säätelevät signaalinvälitysreitit ja ohjelmoidun solukuoleman koneisto ajautuvat epätasapainoon. Samoissa syöpäsoluissa voi lisääntyä useita epänormaalia solukasvua stimuloivia reseptoriproteiineja; FGFR4 on yksi tällainen tyrosiinikinaasireseptori, jonka syövän etenemistä sääteleviä signaalinvälitysmekanismeja on tähän asti kuitenkin tunnettu suhteellisen huonosti.
Rintasyövässä FGFR4-reseptorin määrä lisääntyy erityisesti sellaisissa kasvaimissa, joissa solujen kasvua ajaa ensisijaisesti HER2-reseptori. HER2-reseptori on tunnettu täsmälääkekohde, ja HER2-positiivisiin rintasyöpiin on olemassa tehokkaita täsmälääkkeitä. Jos kasvaimessa kuitenkin esiintyy runsaasti myös FGFR4:ää, potilaan ennuste on heikompi.
– On mahdollista, että FGFR4-reseptoriin kohdistuva lääke yhdistettynä HER2-täsmälääkkeeseen tehoaisi myös sellaisiin rintasyöpiin, jotka HER2-lääkityksestä huolimatta leviävät aggressiivisesti, sanoo dosentti Kaisa Lehti Helsingin yliopistosta.
Lehden johtamassa tutkimuksessa selvitettiin ensin FGFR4:n toimintamekanismia seulomalla tuhansien kandidaattiproteiinien joukosta ne kohteet, joiden toimintaa FGFR4-kinaasi voi fosforyloimalla muokata. Yllättäen FGFR4-reseptori muokkasi tehokkaimmin useita keskeisiä Hippo-signaalinvälitysreitin proteiineja: Hippo-reitin tiedetään kontrolloivan solujen kasvua, ja häiriöt sen säätelyssä edesauttavat monien syöpien etenemistä.
Solutason tutkimukset osoittivat, että "Hippo-kinaaseja" (MST1/2) fosforyloimalla, FGFR4 paitsi säätelee solukasvua myös estää ohjelmoidun solukuoleman käynnistymistä. Jos HER2-positiivisissa rintasyöpäsoluissa aggressiivista kasvua ajoivat sekä HER2- että FGFR4-reseptorit, solut joutuivat selviytyäkseen aktiivisesti vaimentamaan solukuolemaa tämän mekanismin välityksellä.
Vaikka tällaiset havainnot syöpäsolujen monimutkaisista signaalinvälitysreiteistä voivat kuulostaa voittamattomilta, piilee niissä myös mahdollisuus, Lehti toteaa. FGFR4-reseptorin rakenteellisten erityispiirteiden vuoksi on ollut mahdollista kehittää sen toimintaa erittäin spesifisesti estäviä inhibiittoreita, ja näitä onkin jo käytössä perus- ja kliinisissä tutkimuksissa.
Käyttämällä laajaa syöpälääkeseulontaa tutkijat havaitsivat, että rintasyöpäsolut tuhoutuivat tehokkaimmin, kun FGFR4-signaloinnin täsmälääke yhdistettiin HER2-täsmälääkkeiden kanssa tai sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka edistävät ohjelmoitua solukuolemaa niin sanotun mitokondrioreitin kautta.
– Tutkimus paljasti selkeän haavoittuvuuden syöpäsolujen signaalinvälityksessä. Lupaavat tulokset kannustavat jatkotutkimuksiin sen selvittämiseksi, voidaanko uuden tiedon pohjalta kehittää tehokkaita yhdistelmähoitoja sellaisiin HER2-positiivisiin rintasyöpiin ja muihin syöpiin, joissa FGFR4-reseptorin määrä on lisääntynyt, Lehti tiivistää.
Cell Death and Differentiation -tiedelehdessä julkaistu tutkimus tehtiin yhteistyössä dosentti Markku Varjosalon (Helsingin yliopisto, HiLIFE) tutkimusryhmän kanssa.
Tutkimusta rahoittivat Suomen Akatemia, Helsingin yliopisto, Syöpäsäätiö, K. Albin Johanssonin säätiö, Sigrid Juséliuksen säätiö, Karolinska Institutet, Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, SciLifeLab, Magnus Ehrnroothin säätiö, Medicinska understödsföreningen Liv och hälsa ja Suomen Tiedeseura.
Lisätietoja:
Dosentti Kaisa Lehti, Helsingin yliopisto ja Karoliininen instituutti
Puh. +358 50 3230267
Sähköposti: kaisa.lehti@helsinki.fi
Viite: Turunen SP*, von Nandelstadh P*, Öhman T, Gucciardo E, Seashore-Ludlow B, Martins B, Rantanen V, Li H, Höpfner K, Östling P, Varjosalo M, Lehti K (2019) FGFR4 phosphorylates MST1 to confer breast cancer cells resistance to MST1/2-dependent apoptosis. Cell Death & Differentiation (* equal contribution) https://doi.org/10.1038/s41418-019-0321-x