Lääkeseulonta ja CRISPR-Cas9-geenimuokkausmenetelmä avasivat uusia mahdollisuuksia leukemiassa ja imusolmukesyövässä käytettävän CAR-T-soluhoidon kehittämiseen, kertoo Blood-lehdessä julkaistu tutkimus.
Helsingin yliopiston ja Veripalvelun yhteistyönä toteutetussa tutkimuksessa kartoitettiin yli 500 syöpälääkkeen vaikutusta CAR-T-solujen toimintaan.
CAR-T-soluhoidolla on saatu erinomaisia tuloksia tietyissä veri- ja imusolmukesyövissä, joissa muut hoidot ovat tehottomia. CAR-T-hoidossa potilaan verestä eristetään immuunipuolustusjärjestelmään kuuluvia T-soluja. T-soluihin viedään geeniteknologian avulla tuotettu kimeerinen antigeenireseptori (chimeric antigen receptor, CAR), joka aktivoi solun tappamaan tunnistaessaan syöpäsolun.
– Hyvistä hoitotuloksista huolimatta hoito ei tehoa kaikilla potilailla. CAR-T-hoito voi aiheuttaa myös haittavaikutuksia, kertoo professori Satu Mustjoki Helsingin yliopistosta.
Lääkkeiden seulonnassa nousi esiin SMAC-mimeeteiksi kutsuttu lääkeaineryhmä, joka laboratoriokokeissa herkisti syöpäsolut CAR-T-soluille. Samalla löytyi myös CAR-T-solujen toimintaa estäviä lääkkeitä, joita voitaisiin hyödyntää haittavaikutusten hoidossa.
Tutkijat selvittivät CRISPR-geenimuokkausmenetelmällä, mitkä mekanismit vaikuttavat syöpäsolujen herkkyyteen CAR-T-soluille. Niin sanottu kuolemanreseptorisignalointi ja sen käynnistymiseen vaadittava FADD-geeni osoittautuivat keskeisiksi CAR-T-solujen toiminnalle. CRISPR-seulontamenetelmä paljasti myös, että SMAC-mimeettien toimintamekanismi perustuu kuolemanreseptorisignaloinnin käynnistymiseen.
Koetulosten perusteella SMAC-mimeeteillä voitaisiin herkistää syöpäsoluja entisestään CAR-T-solujen aiheuttamalle solukuolemalle. Jos nämä alustavassa seulonnassa löytyneet lääkkeet osoittautuvat lupaaviksi myös jatkotutkimuksissa, voitaisiin SMAC-mimeeteillä mahdollisesti parantaa CAR-T-hoidon tuloksia.
– Tutkimus tarjoaa laajamittaisen aineiston syöpälääkkeiden vaikutuksesta immunologisille hoidoille olennaisten T-solujen toimintaan. Tätä voidaan hyödyntää, kun suunnitellaan syöpälääkkeiden yhdistämistä immuunijärjestelmää aktivoiviin hoitoihin, tohtorikoulutettava Olli Dufva Helsingin yliopistosta sanoo.
Tutkimusta rahoittivat Syöpäsäätiö sekä Sigrid Juseliuksen ja Relanderin säätiöt. Tutkimus on osa Suomen Akatemian rahoittamaa iCAN Digital Precision Cancer Medicine -lippulaivahankketta.
Lisätietoja:
LK Olli Dufva, Helsingin yliopisto
Puh. 050 328 5692
Sähköposti: olli.dufva@helsinki.fi
Twitter: @ollidufva
Professori Satu Mustjoki, Helsingin yliopisto
Puh: 040 552 1606
Sähköposti: satu.mustjoki@helsinki.fi
Twitter: @hruh_research
Viite: Olli Dufva, Jan Koski, Pilvi Maliniemi, Aleksandr Ianevski, Jay Klievink, Judith Leitner, Petri Pölönen, Helena Hohtari, Khalid Saeed, Tiina Hannunen, Pekka Ellonen, Peter Steinberger, Matti Kankainen, Tero Aittokallio, Mikko A. I. Keränen, Matti Korhonen, Satu Mustjoki. Integrated drug profiling and CRISPR screening identify essential pathways for CAR T cell cytotoxicity. Blood, December 12, 2019. https://doi.org/10.1182/blood.2019002121