Yli 300 suomalaisen ALS-potilaan koko perimän sekvensoinnin tuloksilla oli tärkeä osa kansainvälisen konsortion tutkimuksessa, joka tuo uutta tietoa ALS-taudin mekanismeista ja suhteesta muihin liikehermojen sairauksiin eli niin sanottuihin motoneuronitauteihin. Tutkimus on julkaistu arvostetussa Neuron-tiedelehdessä 21.3.2018.
– Tutkimuksen merkittävin löytö oli se, että hermosolujen pitkien viejähaarakkeiden eli aksonien kuljetusjärjestelmään kuuluvan KIF5A-kinesiinin mutaatiot pystyttiin liittämään ALS-taudin mekanismeihin.
Tämän osoittamiseen tarvittiin lopulta yli 20 000 ALS-potilaan aineisto, sillä KIF5A-mutaatiot ovat hyvin harvinaisia, kertoo professori Pentti Tienari Helsingin yliopistosta ja HUS Neurokeskuksesta. Tienari on yksi julkaisun seitsemästä seniorikirjoittajasta.
ALS-tautia aiheuttavat mutaatiot kohdistuivat siihen osaan KIF5A-proteiinia (cargo-binding domain), joka kiinnittyy aksonissa kuljetettavaan ”lastiin”. Tämä lasti koostuu muun muassa mitokondrioista, proteiineista, RNA:sta ja lipideistä, joita tarvitaan hermosolun toiminnan ylläpitämiseksi.
Tutkimuksessa löytyi myös KIF5A:n geenimuoto, joka on ALS:n riskitekijä, mutta ei suoraan aiheuta tautia. Kyseessä on yhden aminohapon muutos edellä mainitun cargo-binding domainin vieressä, eikä se vaikuttane kuljetustoimintaan yhtä haitallisesti kuin ALS-tautia aiheuttavat mutaatiot, koska siihen liittyy vain 1,5-kertainen ALS-riskin suurentuminen.
Yleisimmät geneettiset syyt ALS-taudille liittyvät C9ORF72- ja SOD1-geenien mutaatioihin. Näiden ulkopuolella tautia aiheuttavien ja sille altistavien geneettisten tekijöiden kirjo on hyvin vaihteleva ja jakautuu lukuisiksi harvinaisiksi perinnöllisiksi muutoksiksi, joiden yhteisvaikutus on taudin taustalla.
– Paraikaa on käynnistymässä tutkimuksia, joissa testataan geenivirheeseen kohdistuvia hoitoja ALS:ssa, Tienari kertoo.
Motoneuronijärjestelmän rappeutuminen voi johtaa monentyyppisiin neurologisiin sairauksiin
Motoneuronitaudit ovat ryhmä sairauksia, jotka kohdistuvat siihen hermorataan, joka kontrolloi tahdonalaisia liikkeitä, kuten kävelyä, käsien käyttöä, puhetta, nielemistä ja hengitystä. Tämä hermorata koostuu hieman yksinkertaistaen kolmesta hermosolusta: ylemmästä motoneuronista, interneuronista ja alemmasta motoneuronista.
Ylemmät motoneuronit saavat alkunsa aivokuorelta ja lähettävät hermoimpulsseja pitkien aksonien välityksellä alaspäin aivorunkoon ja selkäytimeen. Lyhyt interneuroni säätelee hermoimpulssia ja yhdistää sen alempaan motoneuroniin. Aivorungosta lähtevät alemmat motoneuronit kontrolloivat suun, kallon ja osittain kaulan alueen lihaksia kun taas selkäytimestä lähtevät hermottavat raajojen, vartalon ja pallean lihaksia.
Tämän motoneuronien järjestelmän rappeutuminen voi johtaa monentyyppisiin neurologisiin sairauksiin.
Ylemmän motoneuronin rappeutuminen voi aiheuttaa spastisen paraplegian, jossa rappeutuminen alkaa aksonien päästä ja ensioireet ilmenevät nilkkojen ja pohkeiden jäykkyytenä. Primaariksi lateraaliskleroosiksi (PLS) kutsutaan sairautta, jossa rappeutuminen alkaa hermosolun tyvestä ja oireet ilmenevät melko samanaikaisesti käsissä ja jaloissa.
Puhtaasti interneuroniin kohdistuvia rappeumasairauksia ei varmuudella tunneta, mutta harvinaisen stiffperson-oireyhtymän arvellaan johtuvan osittain autoimmuunireaktiosta interneuronin rakenteita kohtaan.
Alemman motoneuronin sairauksia ovat Charcot-Marie-Tooth -ryhmä sekä spinaaliset lihasatrofiat (SMA spinal muscular atrophy). Charcot-Marie-Tooth -sairauksissa rappeutuminen alkaa aksonien päästä ja ensioireet ilmenevät nilkkojen heikkoutena. SMA:ssa taas rappeutuminen alkaa keskusyksiköstä selkäytimessä ja ensioireet ilmenevät usein reisien, lantion ja olkapäiden heikkoutena. Vaikein SMA1-tautimuoto alkaa pian syntymän jälkeen: lapsi ei opi koskaan edes istumaan ja kuolee usein jo alle 2-vuotiaana hengitysvaikeuksiin.
Spastisen paraplegian erään alatyypin (SPG10) ja Charcot-Marie-Tooth-2 (CMT2) sairauden taustalta on aiemmin löydetty KIF5A-mutaatioita. Nämä mutaatiot eivät kuitenkaan osu cargo-binding osaan, ja ne aiheuttavat paljon ALS:ia lievemmän taudinkuvan eivätkä vaikuta juuri elinikään.
– Tämä osoittaa miten nämä kolme hermosolutyyppiä ovat eri tavoin herkkiä KIF5A-mutaatioille, ja miten erilaiset mutaatiot samassa proteiinissa voivat aiheuttaa kolme erilaista motoneuronien sairautta, Tienari toteaa.
ALS on motoneuronitaudeista vakavin
ALS on itse asiassa ryhmä erilaisia sairauksia, joita yhdistää motoneuronisysteemiin kuuluvien kaikkien kolmen hermosolun rappeutuminen. ALS on motoneuronitaudeista vakavin ja johtaa kuolemaan keskimäärin noin neljän vuoden kuluessa diagnoosista; taudin ennuste kuitenkin vaihtelee suuresti, kuten Stephen Hawkingin tapaus osoittaa. Hawking eli 56 vuotta diagnoosin jälkeen, josta runsaat 30 vuotta hengityskoneessa.
Noin 75 prosentilla ALS-potilaista oireet alkavat lihasheikkoutena jaloissa tai käsissä, 25 prosentilla oireet alkavat puhetta ja nielemistä säätelevistä lihaksista. Keskimääräinen sairastumisikä on 57 vuotta, mutta alkamisiässä on paljon vaihtelua. Sairauden edetessä lihakset vähitellen surkastuvat ja ihminen menettää kyvyn liikuttaa raajoja, ylläpitää ryhtiä, puhua ja niellä. Kun pallean lihakset heikentyvät kriittiseen pisteeseen, ihminen tukehtuu ilman mekaanista hengitysapuvälinettä. Yleensä ALS ei vaikuta ajatteluun ja persoonallisuuteen, muutoksia näissä esiintyy vain noin 10 - 20 prosentilla.
KIF5A-mutaatioihin liittyvä ALS on keskimääräistä hitaammin etenevä. Tutkimuksessa mukana olleilla potilailla tauti oli alkanut 29 - 52 vuoden iässä, ja osa oli elossa vielä yli 10 vuotta sairastettuaan.
– ALS-tautiin liittyvän rappeutumisen mekanismien jäljille on päästy viimeisten viiden vuoden aikana toden teolla, Tienari sanoo.
– Taudin geneettisen taustan selvittäminen jatkuu: se tulee auttamaan sairauden erilaisten alaryhmien tunnistamisessa ja johtaa toivon mukaan jo lähitulevaisuudessa siihen, että potilaat voidaan ottaa mukaan geneettisesti valikoituihin lääketutkimuksiin pian diagnoosin jälkeen.
Lisätietoja:
Pentti Tienari
Neuroimmunologian professori, Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta / Molekyylineurologian tutkimusohjelma
Osastonylilääkäri, HUS, Neurokeskus, neurologian klinikka
Sähköposti: pentti.tienari(at)hus.fi
Puh. 050 5424 600
Viite: DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.02.027
Tietoa ALS-taudista:
http://www.hus.fi/hus-tietoa/uutishuone/husari/Sivut/jutut/ALSn-salaisuus-aukeaa.aspx
https://www.helsinki.fi/en/researchgroups/neuro-immunology-and-degeneration/research#section-26957