Kliinisen farmakologian emeritusprofessori Pertti Neuvonen (*1943) on tutkinut lääkkeiden yhteisvaikutuksia jo 1960-luvun lopulla ja jatkaa yhä Biomedicumissa työskentelyä, vaikka onkin nimellisesti jo eläkkeellä. Neuvonen on maailman lääketutkijoiden (farmakologia & toksikologia) viitatuimmuusrankingissa sijalla 52.

Neuvonen jaottelee tutkimuksissaan lääkeaineet  "konnalääkkeisiin" ja "uhrilääkkeisiin". Konnalääkkeet muuttavat uhrilääkkeiden käyttäytymistä siten, että uhrilääkkeiden vaikutus saattaa voimistua vaarallisiin mittoihin tai estyy täysin, vaikka lääkkeet erikseen käytettyinä olisivat turvallisia ja tehokkaita.

Monet Neuvosen tutkimukset ovat lähteneet liikkeelle siitä, kun lääkärikollegat ovat konsultoineet oudoista potilastapauksista. Näiden selvittämiseksi Neuvonen ryhmineen on ryhtynyt salapoliisityöhön.

Kerran ihotautilääkäri otti Neuvoseen yhteyttä. Potilas oli käyttänyt verenpainelääkkeenä kalsiumsalpaajaa ongelmitta, mutta kun hän sai lisäksi uutta sienilääkettä, jalat turposivat polviin saakka.

Kyseinen potilas suostui jatkotutkimuksiin. Hän käytti ensin kalsiumsalpaajaa ilman sienilääkettä ja sitten sienilääkkeen kanssa, jolloin salpaajan pitoisuus veressä kymmenkertaistui. Tämän jälkeen yhteisvaikutus varmistettiin ryhmällä terveitä vapaaehtoisia.

Vastaavalla tavoin Neuvonen ryhmineen on tunnistanut lukuisia konna- ja uhrilääkkeitä yleisessä käytössä olevien lääkkeiden joukosta.

Uhrilääkkeiksi ovat paljastuneet muun muassa kolesterolilääkkeinä tunnetut statiinit, nukahtamislääkkeet, eräät allergia- ja astmalääkkeet sekä joukko diabetes-, sydän- ja kipulääkkeitä.

Konnalääkkeitä on paljastunut sienilääkkeiden lisäksi antibioottien, psyykenlääkkeiden ja lipidilääkkeiden joukosta. Yhteisvaiutukset voivat olla jopa hengenvaarallisia.

Neuvosen ryhmän tuloksilla on usein välitön vaikutus lääkehoitoon. Yhteisvaikutusten mekanismeja ja lainalaisuuksia tutkimalla on voitu estää haittavaikutuksia ja parantaa hoitotuloksia. Monet löydökset ovat nykyisin oppikirjamateriaalia, eikä alkuperäistutkimuksiin enää useinkaan viitata.

Neuvonen työtovereineen on uurastanut lääketurvallisuuden parantamiseksi yleisemminkin: hän on selvittänyt potilaan iän, perintötekijöiden ja lisäsairauksien merkitystä lääkevaikutuksille sekä kehittänyt myrkytyspotilaiden hoitoa.

Urallaan Neuvonen on ajoittain joutunut törmäyskurssille lääketeollisuuden kanssa, kun lääkeyritykset ovat aluksi yrittäneet kiistää tutkimustuloksia. Neuvonen suhtautuu silti myönteisesti lääkekehitykseen ja pitää sitä tärkeänä. Hänen uransa aikana lääketurvallisuus on huimasti parantunut niin Suomessa kuin maailmalla.

Tutkija Pertti Neuvonen

Kliinisen farmakologian ja yksilöllisen lääketieteen professori Janne Backman (*1968) on paitsi kartoittanut lääkkeiden yhteisvaikutuksia myös kurkottanut molekyylitason mekanismeihin, jotka selittävät yhteisvaikutukset. Löydökset ovat usein myös kehittäneet yhteisvaikutusten tutkimusmenetelmiä. Backman on selvittänyt paljon myös muiden yksilötekijöiden vaikutusta lääkehoitoon.

1990-luvulla tiedemaailmassa alettiin ymmärtää, että monet lääkeaineet, kuten unilääke midatsolaami, hajoavat maksassa CYP3A4-entsyymin avulla ja että tietyt lääkkeet häiritsevät kyseisen entsyymin normaalia toimintaa – joko estäen tai kiihdyttäen.

Väitöskirjassaan vuonna 1995 Backman selvitti, millä tavoin eri lääkkeet yhteiskäytössä vaikuttavat midatsolaamin pitoisuuksiin. Verikokeiden ohella Backman selvitti asiaa myös mittaamalla unilääkkeen vaikutusta, muun muassa mittaroi reaktionopeutta silmänliikkeistä.

Nykyisin tiedetään, että jopa puolet lääkkeistä metaboloituu CYP3A4-entsyymin avulla. Backmanin löydösten perusteella lääketeollisuus käyttää nykyään midatsolaamia yleisesti malliaineena, jolla se testaa, vaikuttaako uusi lääke CYP3A4:n kautta tapahtuvaan metaboliaan.

Väitöksen jälkeen Backman työskenteli reilun vuoden post doc -tutkijana Stuttgartissa tarkoituksenaan keskittyä kehitteillä oleviin syövän täsmälääkkeisiin liittyvään tutkimukseen. Kunnianhimoiset projektit kuitenkin takkusivat metodologisissa haasteissa, ja Saksan vuosien merkittävin löydös tuli sivuraiteilta.

Backman osallistui tutkimukseen, jossa ensimmäisten joukossa osoitettiin, että syklo-oksigenaasi-2-entsyymin määrä on lisääntynyt tulehtuneessa nivelkudoksessa. Löydöksenä tämä kävi hyvin järkeen ja selitti tuolloin vielä kehitteillä olevien COX2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden tehoa.

Vuonna 1998 Backman palasi professori Pertti Neuvosen maineikkaaseen ryhmään yhteisvaikutuksia jahtaamaan.

Vuosituhannen vaihteessa havaittiin, että samanaikaisesti käytettynä kaksi kolesterolia alentavaa lääkettä, serivastatiini ja gemfibrotsiili, aiheuttavat lihasvaurioita. Serivastatiiniin liittyneet lihasvauriot johtivat lopulta maailmanlaajuisesti noin sataan kuolemantapaukseen, minkä johdosta lääke vedettiin markkinoilta 2001.

Vuonna 2002 julkaistussa kliinisessä tutkimuksessa Backman kollegoineen osoitti, että gemfibrotsiilin vaikutuksesta serivastatiinin pitoisuudet veressä keskimäärin lähes kuusinkertaistuvat ja joissakin tapauksissa jopa kymmenkertaistuvat, mikä on syypää yhdistelmän korkeaan lihasvaurioriskiin.

Backman rupesi selvittämään yhteisvaikutuksen tarkkaa biokemiallista mekanismia, mutta amerikkalaistutkijat ehtivät ensin ratkaista arvoituksen; kuinka gemfibrotsiili monen mutkan kautta estää serivastatiinia pilkkovan CYP2C8-entsyymin toimintaa.

Perehtyneisyys asiaan on kuitenkin myöhemmin poikinut Backmanille lukuisia mehukkaita löydöksiä merkittävistä yhteisvaikutuksista. Vaikutusmekanismiksi on usein paljastunut se, että lääkeaineita pilkkovien entsyymien toiminta on syystä tai toisesta häiriintynyt.

Tutkija Janne Backman

Farmasian teknologian professorin Jouni Hirvosen (*1965) siteerausmääriä on siivittänyt vuonna 2003, yhteistyössä Turun yliopiston kanssa aloitettu huokoisten piipartikkeleiden tutkimus.

Lääkeaineen lataaminen huokoisen piikehikon eli PSi:n (porous silicon) sisään on lupaavimpia uusia nanoteknologioita farmasiassa. Aiheen tutkimus lähti maailmanlaajuisesti kasvuun vuosituhannen vaihteessa, joten Hirvonen kollegoineen on päässyt tutkimaan asiaa ensimmäisten joukossa. Yhtään PSi-lääkettä ei ole vielä markkinoilla.

Hirvosen läpimurtotutkimus vuodelta 2005 kuvailee, kuinka PSi-partikkelit ovat erityisen käteviä niukkaliukoisten lääkeaineiden annosteluun. Valtaosa lääkkeistä on niukkaliukoisia eli ne liukenevat nihkeästi veteen ja näin ollen vaikuttavat heikosti.

Niukkaliukoisuuden syy on usein se, että lääkemolekyylit pyrkivät pakkautumaan keskenään suuriksi, vettä hylkiviksi kiteiksi. Hirvosen tutkimuksessa osoitettiin, että kun lääkkeet pakataan PSi:n sisään 2–50 nanometrin kokoisiin huokosiin, ne eivät pääse kiteytymään, ja liukenevat siten elimistöön paremmin.

Sittemmin Hirvonen ryhmineen on tutkinut, kuinka PSi-partikkeleita voi päällystää erilaisilla materiaaleilla. Päällysteet voivat hidastaa lääkeaineen liukenemista, mikä on hyödyksi tasaisen lääkevaikutuksen saamiseksi, tai auttaa ohjaamaan lääkkeen elimistössä haluttuun kohteeseen.

Nyt Hirvonen ryhmineen tutkii, miten PSi-partikkelit voivat auttaa sydämen vajaatoiminnasta ja aivojen rappeumasairauksista kärsiviä.

Tutkijanuransa alussa 1990-luvulla – Tohtorikoulutettavana Kuopiossa ja post doc -tutkijana Kaliforniassa – Hirvonen tarkasteli, kuinka sähkövirran avulla voi auttaa työntämään varauksellisia lääkeaineita ihon läpi.

Useimmat lääkeaineet, erityisesti peptidit, ovat varauksellisia. Hirvonen oli mukana kehittämässä lääkelaastareita, joissa on pieni sähkövaraus.

Hirvosella on iso liuta hallinnollisia vastuita. Hän on Euroopan farmasian tiedekuntajärjestön EAFP:n hallituksen jäsen sekä EU:n lääketurvallisuusvaatimuksista vastaavan Euroopan farmakopean (EDQM) jäsen. Farmasian tiedekunnan dekaanina Hirvonen on työskennellyt vuodesta 2010.

Tutkija Jouni Hirvonen

Kuljetusproteiinit ovat siivittäneet farmakogenetiikan professori Mikko Niemen (*1975) Suomen viime aikojen siteeratuimmaksi lääketutkijaksi. Uraauurtavissa tutkimuksissa Niemi on osoittanut, että perinnölliset erot kuljetusproteiineissa vaikuttavat siihen, miten lääkeaineet imeytyvät elimistöön, pääsevät vaikutuspaikkaansa solussa ja erittyvät pois elimistöstä.

Niemi väitteli 2000-luvun alussa professori Pertti Neuvosen ohjauksessa diabeteslääkkeiden yhteisvaikutuksista; kuinka tietyt lääkkeet häiritsevät diabeteslääkkeitä pilkkovia entsyymejä maksassa. Niemi havaitsi terveiden ihmisten välillä suuria eroja lääkepitoisuuksissa ja epäili erojen olevan perinnöllisiä, mutta tällaisten kysymysten selvittämiseen ei Suomessa vielä ollut kovin vankkaa osaamista.

Genomiikka oli tuolloin kovassa nousussa, ja vuonna 2003 Niemi lähti hakemaan siitä kokemusta maineikkaaseen farmakogenetiikan tutkimuslaitokseen Stuttgartiin.

Post doc -tutkimuksessaan Niemi huomasi, että OATP1B1-kuljetusproteiinin geneettinen vaihtelu vaikutti vesiliukoisen pravastatiini-kolesterolilääkkeen pitoisuuksiin elimistössä. Hän myös paikansi geenimuutoksen, joka heikensi pravastatiinin pääsyä maksaan ja poistumista elimistöstä.

Tuolloin ajateltiin yleisesti, että kuljetusproteiinit ovat merkittäviä vain joidenkin vesiliukoisten lääkkeiden liikkeissä elimistössä ja että rasvaliukoiset lääkkeet – eli useimmat lääkkeet – ihan itsestään solahtavat rasvaisista solukalvoista läpi.

Niemi epäili tätä. Palattuaan Helsinkiin vuonna 2004 hän perusti oman tutkimusryhmän, ja läpimurto saavutettiin vuonna 2006. Niemi kollegoineen havaitsi, että myös rasvaliukoinen simvastatiini-kolesterolilääke tarvitsi kuljetusproteiinia ja että perinnöllinen muutos OATP1B1-geenissä häiritsi rasvaliukoisen simvastatiinin liikkeitä enemmän kuin vesiliukoisen pravastatiinin.

Löydös havahdutti lääkealan. Niemi kutsuttiin mukaan kansainväliseen akateemisten ja lääketeollisuuden tutkijoiden sekä lääkeviranomaisten konsortioon pohtimaan kuljetusproteiinien merkitystä lääkekehityksen kannalta.

Konsortion vuonna 2010 julkaisemaa kuljetusproteiinien merkitystä käsittelevää katsausta on siteerattu liki tuhat kertaa. Nykyisin lääkekehityksessä tutkitaankin rutiininomaisesti, kuinka erot kuljetusproteiineissa vaikuttavat uuden lääkkeen kulkeutumiseen elimistössä ja toisaalta voiko uusi lääke aiheuttaa yhteisvaikutuksia estämällä muiden lääkkeiden kuljetusta.

Niemen tutkimuksiin perustuva kuljetusproteiinigeenitesti on kliinisessä käytössä useissa maissa, ja Niemi on ollut mukana kansainvälisessä konsortiossa laatimassa ohjeistusta geenitestin tulosten tulkintaan.

Tutkija Mikko Niemi