Raimo Pohjanvirran tutkimusryhmä

Toksikologian oppiaineessa tehtävä tutkimus kohdistuu erityisesti yhteen merkittävään ympäristökontaminanttiryhmään, dioksiineihin. Tutkimus on luonteeltaan perustutkimusta näiden aineiden molekulaarisesta vaikutusmekanismista sekä niiden vaikutuksia välittävän proteiinin toksikologisista ominaisuuksista ja fysiologisista tehtävistä. Samalla tulokset palvelevat dioksiinien ja vaikutustavaltaan samankaltaisten kemikaalien riskinarviointia.

Tutkimusryhmänjohtaja Raimo Pohjanvirta

D.V.M., Ph.D. Atefeh Nasri

Väitöskirjaa valmistelevina tutkijoina:
FM Selma Mahiout
M.Sc. Nagabhooshan Hegde

Laboratoriomestari Anu-Maaria Seppänen.

Professori Pohjanvirran johtama edellinen dioksiinitutkimushanke oli vuosina 2002–2007 mukana Kansanterveyslaitoksen ympäristöterveyden riskianalyysin huippuyksikössä.

AH-re­sep­to­ri diok­sii­nien tok­sis­ten vai­ku­tus­ten vä­lit­tä­jä­nä ja eli­mis­tön fy­sio­lo­gis­ten pro­ses­sien säätelijänä

Dioksiinit ovat kaikkialla maapallolla esiintyviä ympäristökontaminantteja, jotka koe-eläimillä jo hyvin pienillä altistusannoksilla saavat aikaan poikkeuksellisen suuren joukon erilaisia biokemiallisia ja toksisia vasteita. Ne kertyvät ravintoketjussa ja niiden eliminaation puoliaika ihmisellä on erittäin pitkä (useita vuosia).

Epidemiologisesti on saatu näyttöä niiden mahdollisesta yhteydestä ihmisellä esim. diabetekseen, lisääntymiselin- ja kilpirauhasvaikutuksiin, kardiovaskulaarisiin sairauksiin ja lapsilla puberteetin ajoittumisen muuttumiseen sekä kognitiivisiin häiriöihin. Näistä syistä dioksiineja pidetään edelleen yhtenä merkittävimmistä toksikanttiryhmistä, vaikka niiden taustapitoisuudet ovat laskeneet huomattavasti viimeisten kolmen vuosikymmenen aikana.

Vaikka dioksiinit ovat yksi eniten tutkittuja kontaminanttikemikaaleja maailmassa, niiden toksisuusmekanismit tunnetaan yhä puutteellisesti. Tiedetään kuitenkin, että kriittinen molekulaarinen alkutapahtuma ilmeisesti kaikkien merkittävien haittavaikutusten kannalta on niiden sitoutuminen intrasellulaariseen proteiiniin nimeltä AH-reseptori (AryyliHiilivety). Tämä AH-reseptori (AHR) on transkriptiofaktori, joka aktivoituu ligandien kuten dioksiinien sitoutuessa siihen ja joka sitten muuttaa säätelemiensä geenien ilmenemistä. AHR on hyvin konservoitu, yli 600 miljoonaa vuotta vanha proteiinimolekyyli, jonka fysiologiset vaikutukset ovat alkaneet paljastua vasta hiljattain. Sen on mm. osoitettu olevan välttämätön suoliston ja ihon intraepiteliaalisten lymfosyyttien kehittymiselle. Lisäksi se säätelee Th17/Treg-solujen tasapainoa ja täten herkkyyttä autoimmuniteettireaktioille. AHR-poistogeenisiä hiiriä tutkimalla on edelleen todettu AHR:n osallistuvan useiden elinten ja kudosten kasvun säätelyyn, kantasolujen erilaistumiseen, vuorokausirytmiikan adaptaatioon, sairaustoleranssin ylläpitoon sekä - uusimpana löydöksenä - liikalihavuuden kehittymiseen runsasrasvaisella dieetillä.

 

Tässä tutkimushankkeessa pyritään tuomaan lisävalaistusta dioksiinien toksisuuden vaikutusmekanismeihin ja eräisiin AHR:n fysiologisiin vaikutuksiin. Dioksiinien malliyhdisteenä käytetään TCDD:tä, joka on tämän ryhmän potentein johdos ja samalla myrkyllisin synteettinen yhdiste. Tiivistetysti, keskeiset tutkimustavoitteet hankkeessa ovat:

Tiivistetysti, keskeiset tutkimustavoitteet hankkeessa ovat:

 (1) Selvittää DNA-metylaatioanalyysin avulla, voiko TCDD aiheuttaa rotalla sukupolvelta toiselle siirtyviä epigeneettisiä muutoksia.

(2) Tutkia proteomiikan, transkriptomiikan, metabolomiikan ja lipidomiikan avulla TCDD:n aiheuttamia aineenvaihdunnallisia muutoksia rotan elimistössä.

(3) Varmistaa aiemmin TCDD:llä havaitsemamme erikoisen käyttäytymisvaikutuksen, uuden rehun hyljinnän, AHR-välitteisyys, ja ottaa selville, millainen yhteys tällä vasteella on entuudestaan tunnettuun samankaltaiseen käyttäytymismalliin, ehdollistettuun makuaversioon.

(4) Määrittää kahden uuden selektiivisen AHR-modulaattorin toksisuusprofiilit in vivo ja in vitro. Selektiiviset AHR-modulaattorit aktivoivat AHR:n, mutta eivät aiheuta samoja haittavaikutuksia kuin dioksiinit. Siksi ne ovat potentiaalisia lääkekandidaatteja.

(5) Testata, ovatko myös AHR-poistogeeniset rotat AHR-poistogeenisten hiirien tavoin resistenttejä runsasrasvaisen dieetin aiheuttamalle liikalihavuudelle.

(6) Katsoa, missä määrin AHR osallistuu rotalla vuorokausirytmiikan säätelyyn. Kaikki aiemmat AHR:n fysiologista yhteyttä vuorokausirytmeihin selvitelleet tutkimukset on tehty hiirellä, joten saatujen tulosten yleistettävyys on tärkeää varmistaa.

Näihin tavoitteisiin pääsemiseksi hankkeessa on käytettävissä kaupallinen AHR-poistogeeninen rottakanta ja lisäksi runsaasti aiemmin kerättyjä näytteitä kahdesta yli 1000-kertaisesti TCDD-herkkyydeltään eroavasta rottakannasta. Hankkeen tärkeimmät yhteistyökumppanit ovat Ontarion syöpätutkimusinstituutti Torontossa, Kanadassa (Dr. Paul Boutros), Singaporen kansallinen yliopisto (Dr. Krishna Chaithanya Batchu) sekä Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen toksikologian laboratorio Kuopiossa (dos. Matti Viluksela).