Multippeli endokriininen neoplasia syndrooma käsittää joukon ’syndroomia’, joissa neoplasioita on useammassa kuin yhdessä endokriinisessä rauhasessa - yhdistäviä etiologisia tekijöitä on joko vähän tai ei välttämättä ollenkaan. Multippeli endokriininen neoplasia tyyppi 1, 2A ja 2B ovat suppeampia kokonaisuuksia. (Larsson ja Nordenskjöld, 1994) Ne ovat autosomaalisesti dominantisti periytyviä perinnöllisiä tauteja, vaikkakin ne voivat esiintyä myös sporadisina (DeLellis, 1995). MEN 1:ssä tuumorit tai hyperplasiat ovat aivolisäkkeessä, haimassa ja lisäkilpirauhasissa, kun taas MEN 2A:ssa kilpirauhasissa, lisämunuaisissa ja lisäkilpirauhasissa (Yamaguchi, 1980). MEN 2B:n kuvaukseen kuuluu marfanoidi habitus, limakalvoneuroomat, gastrointestinaalinen ganglioneuromatoosi sekä yleensä lisäkilpirauhastaudin (osittainen) puuttuminen (Raue, 1994).

Synonyymejä: multippeli endokriininen adenooma, multippeli endokriininen adenomatoosi, multippeli endokriininen adenopatia, pluriglandulaarinen syndrooma, endokriininen adenooma-mahahaava syndrooma ja Wermerin syndrooma.

Vuonna 1939 Rossier ja Dressler kuvasivat ensimmäisinä MEN 1:n perinnöllisen luonteen (Larsson ja Nordenskjöld, 1994). Vuonna 1954 Wermer esitti, että MEN 1 periytyy autosomaalisti dominantisti, korkealla penetranssilla (Samaan ym., 1989).

MEN 1 -potilaiden kliininen taudinkuva on hyvin vaihteleva - se riippuu tuumoreiden tuottamista hormooneista. Oireet riippuvat siitä hormonista, joka on pääasiassa koholla plasmassa. (Yamaguchi, 1980) Tavallisin biokemiallinen poikkeavuus - hyperkalsemia - johtuu lisäkilpirauhasten tuottamasta liiasta paratyreoidihormonista (PTH). Haiman polypeptidien (esim. gastriini, insuliini, haimapolypeptidi) liikatuotanto voi joko aiheuttaa erillisen syndrooman (gastriinin liikatuotanto: Zollinger-Ellison sdr, insuliinin liikatuotanto: hyperglykemia) tai ne voidaan todeta vain erityisillä kokeilla. Aivolisäkkeen etulohkon liikatoiminta manifestoituu yleensä hyperprolaktinemiana tai harvinaisemmin akromegaliana (kasvuhormonin liikatuotanto), hypertyreoosina (TSH liikatuotanto) tai Cushingin syndroomana (ACTH liikatuotanto). (Larsson ja Nordenskjöld, 1994) Vallitsevasta MEN 1 -leesiosta riippuu todetaanko potilaalla siis akromeglia, Cushingin syndrooma, Forbes-Albright syndrooma, hypopituitarismi, primääri hyperparatyreoosi, Zollinger-Ellison syndrooma, insulooma, WDHA (Watery Diarrhoea Hypokalaemia Achlorhydria) syndrooma, glukagonooma, oireeton haimatuumori, jne. Näitä tauteja hoitavien tulisi olla tietoisia mahdollisista samanaikaisista toisen tai kolmannen rauhasen muutoksista. (Yamaguchi, 1980)

Hyperparatyroosi -diagnoosiin päästiin prospektiivisissä seulontatutkimuksissa keskimäärin 19-vuotiaana mittaamalla kokonaiskalsiumi ja seerumin intakti paratyreoidihormoni. Vain 57%:ssa potilaista ensimmäinen kliininen manifestaatio oli hyperparatyreoosi yksinään tai yhdessä muiden oireiden kanssa (Skogseid, 1994; DeLellis 1995).

Ruumiinavaukset ja seulontatutkimukset osoittavat, että MEN 1 -potilailla primäärisen hyperparatyreoosin prevalenssi on lähes 90% ja että se aiheutuu diffuusista c-solu hyperplasiasta tai multippeleista adenoomista (Samaan ym., 1989; DeLellis 1995). MEN 1:ssä hyperplasian ja adenooman erottaminen toisistaan on patologisesti vaikeaa kuten myös sporadisessa hyperparatyreoosissa (Skogseid, 1994). Lisäkilpirauhasleesiot vaikuttavat olevan monoklonaalista alkuperää: hyperparatyreoosia sairastavilta potilailta on todettu puuttuvan neoplastisista lisäkilpirauhasista MEN 1 -lokuksen rakenteellinen heterozygoottisuus (Skogseid, 1994).

Hyperparatyreoosi uusiutuu helposti leikkauksen jälkeen. MEN 1 -potilaiden hyperkalsemian parhaana hoitona lienee kolmen ja puolen lisäkilpirauhasen poistaminen ja jäljelle jääneen puolikkaan transplantoiminen käsivarteen. (Samaan, 1989)

Aivolisäkeleesoiden prevalenssiksi MEN 1:ssä on saatu kliinisistä tutkimuksista ja ruumiinavaustutkimuksista kootuista yhteenvedossa 50-60% (Skogseid, 1994; DeLellis 1995). Aivolisäkeleesio ilmenee kliinisesti joko tuumorimassan koon kasvaessa, jolloin se painaa näköhermoa tai prolaktiinin, ACTH:n tai kasvuhormonin liikatuotannon aiheuttamina oireina (Yamaguchi, 1980; DeLellis 1995). Tavallinen ensimmäinen aivolisäkeleesion manifestaatio on kuukautisten poisjääminen (Skogseid, 1994).

Aivolisäkeleesion diagnosoinnissa yhdistetään endokrinologinen ja radiologinen tekniikka. MEN 1 -geenin kantajilla aivolisäketuumorin diagnoosissa tulisi käyttää ACTH:n ja kasvuhormonin mittauksia sekä herkkiä radiologisia tutkimuksia kuten MR-kuvantaminen ja positroniemissiotomografia. (Skogseid, 1994)

Ennuste

Tasmaniassa tehdyssä tutkimuksessa ei löydetty yhdeltäkään yli 55-vuotiaalta hyvin todennäköisesti tai todennäköisesti MEN 1 syndroomaa sairastavalta mieheltä tai naiselta merkkiäkään aivolisäkeleesiosta. Tämä viittaa siihen, että MEN 1:ssä aggressiivinen aivolisäkeleesio, toisin kuin mahahaavan komplikaatiot, aiheuttaa merkittävän kuolleisuuden keski-iässä. (Shepherd, 1991)

MEN 1 -potilaiden kliinisissä seulontatutkimuksissa on haimaleesiota 30-75%:lla potilaista. Leesioiden havaisemisaika vaihtelee 6-81 ikävuoden välillä; yleisin diagnosoimisajankohta lienee 40-50 ikävuoden kohdalla. (Skogseid, 1994)

Tyypillisesti nämä haiman neoplastiset leesiot ovat multisentrisiä ja vaihtelevat nesidioblastoosista (haiman saarekesolukasvain) mikroadenoomaan ja karsinoomaan. Haiman endokriinisten solujen neoplasmat erittävät useita kliinisesti merkittäviä peptidejä kuten haimapolypeptidiä (PP), glukagonia, insuliinia, somatostatiinia, gastriinia,VIP:tä (vasoactive intestinal peptide) ja neurotensiiniä. Yleensä yksi erite kuitenkin hallitsee ja aiheuttaa spesifisen syndrooman esim. Zollinger-Ellison syndrooman (johtuen haiman ja pohjukaissuolen gastriinia tuottavista kasvaimista) tai hypoglykemian (johtuen insuloomasta). Runsaasta hormonierityksestä huolimatta haiman endokriiniset tuumorit voivat olla vuosikymmeniä oireettomia. (Skogseid, 1994; DeLellis 1995)

MEN 1 -potilailla on paljon pohjukaissuolen neuroendokriinisiä tuumoreita: nämä tuumorit ovat pieniä ja erittävät usein serotoniinia, somatostatiinia ja gastriinia. Yhdellä kolmasosalla MEN 1 -potilaista on ruumiinavausten ja radiologisten tutkimusten perusteella todettu lisämunuaisen kuoren proliferaatio. MEN 1 -potilailla ovat yliedustettuina myös kateenkorvan, henkitorven ja ruokatorven karsinoomat, kilpirauhasen adenoomat, kolloidistruuma, erilaistunut kilpirauhaskarsinooma ja lipooma. (Skogseid, 1994)

Ei ole

MEN 1 -diagnoosia tulisi harkita aina, jos 1. lisäkilpirauhasessa on c-solu hyperplasia, mutta munuaistoiminta on normaali 2. prolaktinoomaa esiintyy nuorilla tytöillä tai pojilla 3. nuorella potilaalla on insulinooma 4. löydetään rintakehän sisäisiä karsinoomia ja erityisesti, jos yli 40-vuotiailla miehillä on kilpirauhaskarsinooma 5. Zollinger-Ellison syndrooma 6. nuorilla potilailla on haimakasvaimia ja yleensä kaikkien potilaiden hitaasti kasvavat haimakasvaimet 7. benignejä ja maligneja lisämunuaiskasvaimia (Shepherd, 1991). MEN 1:n kliinisen diagnoosin tekemiseen vaaditaan vähintään kaksi perinteisesti tähän syndroomaan liitettyä leesiota, vaikkakin yksi leesio riittää, mikäli potilas kuuluu jo todettuun MEN 1 -sukuun (Skogseid, 1994).

MEN 1 -geeniä ei ole vielä löydetty, mutta aiheuttajageenit on paikallistettu kromosomiin 11q13. Viimeisimmät tutkimukset viittaavat siihen, että MEN 1 -geeni kuuluu suppressori- tai onkogeenien perheeseen. (Skogseid, 1994)

Perinnöllisyysneuvonnassa tulee kertoa asiallisesti syndroomasta ja sen monimuotoisuudesta potilaalle ja perheelle (Skogseid, 1994). Potilaille tulee kertoa mahdollisesti kehittyvien leesioiden aiheuttamista oireista (Yamaguchi, 1980). DNA:n RFLP-analyysillä on mahdollista muodostaa suvun kantajastatus 99.5%:n tarkkuudella (Skogseid, 1994).

MEN 1:n insidenssiä ei tiedetä, mutta prevalenssiksi on arvioitu 0.02-0.175/1 000 ihmistä (Larsson ja Nordenskjöld, 1994). Maantieteellinen vaihtelevuus on kuitenkin suuri: Tasmaniassa, Australiassa, tehdyssä tutkimuksessa löydettiin 150 elossa olevaa samaan sukuun kuuluvaa ihmistä, joille arvioitiin 50%:n riski olla MEN 1 -geenin kantaja (Shepherd, 1991). MEN 1 on siis luultavasti pikemminkin erittäin huonosti tunnistettu kuin suuri harvinaisuus (Skogseid, 1994).

Tällä hetkellä ei ole mahdollista tunnistaa MEN 1 -potilasta, jolla on vain yksi tyypillinen MEN 1 syndrooma -leesio, mutta ei syndrooman suhteen positiivista perhetaustaa (Skogseid, 1994). Tasmaniassa tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että suurimmalla osalla tutkituista potilaista oli vain yksi havaittavissa oleva endokriininen epämuodostuma (Shepherd, 1991). Kestää vuosia, ennenkuin endokriinisiä leesioita on useissa rauhasissa (Yamaguchi, 1980). Familiaalisen hyperparatyreoosin (FHTP), MEN 1:n ja uusiutuvan sporadisen HTP:n erottaminen toisistaan on vaikeaa (Skogseid, 1994). Potilailla, joilla leesioita on useissa rauhasissa, hoitojärjestys riippuu leesioiden vakavuudesta (Yamaguchi, 1980).

Seulontatutkimusten tarkoituksena on identifioida geenin kantajat ja endokriiniset poikkeavuudet ajoissa, jotta vältytään endokriinisiltä sairauksilta. Samalla yritetään ennaltaehkäistä irreversiibelien maligniteettien syntyminen. (Skogseid, 1994)

Primäärisessä biokemiallisessa seulonnassa tulisi tutkia paratyreoidihormoni, seerumin ionisoitunut kalsiumi, prolaktiini, somatomediini-c, veren glukoosi, insuliini, proinsuliini, haima polypeptidi (PP), glukagoni, gastriini ja ravintotestissä PP ja gastriini-analyysi (Skogseid, 1994).Viimeisimmät prospektiiviset seulontatutkimukset MEN 1 -suvuissa ovat mahdollistaneet kaikkien sairastuneiden yksilöiden tunnistamisen 25 ikävuoteen mennessä eli taudin havaitsemisajankohta on alentunut kahdella vuosikymmenellä (Skogseid, 1994). Koko suvun seulontatutkimuksiin (yleensä kaikki yli 10-15 vuotiaat) on aihetta, mikäli yhdelläkään suvun jäsenellä todetaan MEN 1. On muistettava, että MEN 1 ei hypi sukupolvien yli. (Skogseid, 1994)

Vuonna 1961 Sipple raportoi 14-kertaisen kasvun feokromosytooman esiintyvyydessä kilpirauhaskarsinoomapotilailla. Neljä vuotta myöhemmin Williams tunnisti, että kilpirauhaskarsinooma on medullaarista tyyppiä (MTC) ja että MTC -potilailla oli ripuli yleisesti yhtenä yhteisenä oireena. Vuonna 1966 Williams ja Pollock kuvasivat kahdella MTC ja feokromosytooma potilaalla suun limakalvon neuroomia. (Sipple, 1961; Gorlin ym., 1968; Carney ym., 1976b) Steiner ym. ehdotti vuonna 1968, että MEN 2 nimitystä tulisi käyttää medullaarisen kilpirauhaskarsinooman (MTC), feokromosytooman (lisämunuaisytimen kromaffiinikasvain) ja lisäkilpirauhastaudin yhdistelmästä (Steiner ym., 1968). Khairi ym. (1975) ehdotti, että MEN 2 varianttia, jossa yhdistyi lisäksi marfanoidi habitus, limakalvoneuroomat ja (harvemmin) lisäkilpirauhastauti, kutsuttaisiin MEN 3:ksi. Myöhemmin käyttöön ovat kuitenkin jääneet termit MEN 2A ja 2B (Raue ym., 1994). MEN 2 syndroomasta on lukuisia variaatioita. Voidaan erottaa ainakin kolme erilaista MEN 2 muotoa: MEN 2A, MEN 2B ja FMTC (Familial Medullary Thyroid Carcinoma). (Raue ym., 1994)

Rauhasissa tapahtuvat muutokset eivät riipu toisistaan ajallisesti. Kaikille potilaille ei kehity syndrooman kaikkia komponentteja, ja eri komponenttien kehittymisen aikaväli vaihtelee. Useissa eri rauhasissa olevat leesiot ovat usein multisentrisiä. Leesiot voivat vaihdella histologisesti hyperplasiasta karsinoomaan. Lisäksi leesiot ovat usein bilateraalisia. (Raue ym., 1994) Vaikka MEN 2A:n, 2B:n ja FMTC:n fenotyypit ovat osittain päällekkäiset, niin jokainen käsittää selväpiirteisen ja tunnusomaisen jakaantumisen kudoksiin (Forster-Gibson ja Mulligan, 1994).

MEN 2 periytyy autosomaalisti dominantisti: geenin penetranssi on melkein täydellinen, mutta kliininen ekspressio vaihtelee. Moni familiaalista muotoa sairastava on perinyt sen vanhemmaltaan, jolla ei ole ollut ainoatakaan oiretta. (Raue ym., 1994) MEN 2A ja 2B -geenit on kartoitettu kromosomi 10:n spesifiseen alueeseen (10q11.2), joka sisältää ret-onkogeenin. MEN 2A:n, 2B:n ja FMTC:n ret-onkogeenin ituratamutaatiot on karakterisoitu. Vielä ei tiedetä millä tavalla mutaatiot ret:ssä aiheuttavat malignin transformaation. Jotkut ovat ehdottaneet, että mutaatiot muuttavat ret:n dominantiksi onkogeeniksi ja toiset taas, että mutaatiot auttavat inaktivoimaan geenin tuumori-suppressori -vaikutuksen. (DeLellis, 1995) MEN 2A:n, 2B:n ja FMTC:ssa tapahtuvat kudosmuutokset riippuvat ret-mutaation luonteesta ja paikasta (Forster-Gibson ja Mulligan, 1994).

Synonyymejä: Sipplen syndrooma, medullaarinen kilpirauhaskarsinooma- feokromosytooma syndrooma, multippeli endokriininen neoplasia II

Tunnusmerkkejä ovat medullaarinen kilpirauhaskarsinooma (MTC), feokromosytooma ja hyperparatyreoosi (Santoro ym., 1995). Lähes kaikilla syndroomapotilailla on MTC, mutta vain 40-50%:lla on feokromosytooma. Hyperparatyreoosia esiintyy vain 10-35%:lla MEN 2A -potilaista. (Forster-Gibson ja Mulligan, 1994)

Tyypillisin MEN 2A:n manifestaatio on kilpirauhasen parafollikulaaristen solujen eli c-solujen hyperplasia, joka kehittyy välivaiheiden kautta lopulta MTC:ksi (Raue ym., 1994). MTC esiintyy sekä sporadisena (75%) että familiaalisena (25%)(Raue ym., 1994). Saksalaisen MTC-rekisterin mukaan MTC:stä 16.6% liittyy MEN 2A:han, 5.3% FMTC:hen ja 2.7% MEN 2B:hen (DeLellis, 1995).

C-solut ovat peräisin hermostopienasta ja ne vaeltavat lopulliseen kohteeseen kilpirauhasessa sikiönkehityksen aikana (Snow ja Boyd, 1994). Normaalissa aikuisen kilpirauhasessa c-soluja on vähän ja niitä on vaikea löytää. Lapsilla ja vastasyntyneillä on vielä tuntemattomasta syystä enemmän c-soluja, mikä vaikeuttaa alle 6-vuotiailla lapsilla c-solu-hyperplasia -diagnoosin tekoa. (Snow ja Boyd, 1994) MTC saa alkunsa näistä parafollikulaarisista soluista, jotka valmistavat, varastoivat ja erittävät kalsitoniinia (Raue ym., 1994). Malignien c-solujen leviäminen basaali laminan läpi kilpirauhasen soluväleihin on MTC:n ensimmäinen merkki (Snow ja Boyd, 1994). MTC voidaan erottaa muista kilpirauhasperäisistä tuumoreista stroomassa olevan amyloidin perusteella. Perinnöllisen ja yksittäisen MTC:n välillä ei ole eroja histologisesti, immunosytokemiallisesti tai DNA sytofotometrien parametreissä. (Raue ym., 1994) Perinnöllinen c-solu hyperplasia tai MTC on bilateraalinen multifokaalinen prosessi (Raue ym., 1994).

Uni- tai bilateraalinen kyhmy tai kilpirauhasmassa löytyy yleensä vahingossa rutiiniterveystarkastuksen yhteydessä (Raue ym., 1994). Tällöin tauti on usein edennyt jo niin pitkälle, ettei leikkauksesta ole apua (Snow ja Boyd, 1994). Perinnöllisen MTC:n kliininen kuva ei eroa yksittäisestä MTC:stä (Raue ym., 1994).

MTC:n diagnostisia merkkejä voivat olla yli 1000 pg/ml seerumin kalsitoniini-arvot sekä kohonnut karsinoembryonaalinen antigeeni (CEA), kervikaalisten tai mediastinaalisten imusolmukkeiden etäpesäkkeet, ohutneula-biopsian epäilyttävä sytologia ja vakava ripuli (Raue ym., 1994). Seulontatestinä voidaan käyttää pentagastriinistimulaatiota, jossa annetaan 0.5 µg/kg pentagastriinia i.v. sekä 1 min 2.0 mg/kg kalsiumia infuusiona ja mitataan tämän jälkeen seerumin kalsitoniini-arvot 0, 1, 2 ja 5 minuutin kuluttua (Calmettes ym., 1992; Snow ja Boyd, 1994). C-soluhyperplasia voi saada aikaan pentagastriini-testissä väärän positiivisen tuloksen (Raue ym., 1994). MTC -potilaiden lähisukulaisten testauksien tulisi alkaa 3-5 -vuotiaana ja jatkua aina 35-vuotiaaksi saakka - 35 ikävuoden jälkeen positiivisen testituloksen todennäköisyys on alle 5% (Calmettes ym., 1992). Feokromosytooman, hyperparatyreoosin tai erityisen MEN 2B -fenotyypin tunnistaminen ensin voi myös johtaa MTC -diagnoosiin. MTC:n kasvainsolut voivat erittää erilaisia peptidejä, joista suurimmalla osalla ei liene minkäänlaista kliinistä merkitystä paitsi ACTH:lla (adrenokortikotrooppinen hormoni), jonka liikatuotanto aiheuttaa Cushingin syndrooman. (Raue ym., 1994)

Kun kalsitoniini-arvot havaitaan epänormaaleiksi, kilpirauhasenpoistoleikkauksella pystytään tauti parantamaan: 22 potilaasta, joilta poistettiin kilpirauhanen c-solu poikkeavuuden vuoksi, 19 potilaalla ei tauti ole uusinut 15 vuoden seurannassa (Gagel ym., 1988). Joillakin lapsilla normaalin ja epänormaalin pentagastriinitestin tuloksen erottaminen voi olla vaikeaa, jolloin pitempi seuranta ja uudelleentestaus ovat välttämättömiä (Robinson ym., 1992). Radioaktiivinen jodi, kemoterapia ja ulkoinen sädehoito ovat tehottomia hoitomuotoja (Snow ja Boyd, 1994).

Perinnöllinen tai geneettinen MTC on nykyään mahdollista havaita sen kehityksen aikaisessa vaiheessa, kahden ensimmäisen vuosikymmenen aikana, prospektiivisillä biokemiallisilla tai geneettisillä seulontatutkimuksilla (Raue ym., 1994; Snow ja Boyd, 1994). MTC:n varhainen havaitseminen on merkittävästi vaikuttanut jäljellä olevan eliniän pituuteen, vaikka kaulalla olisi jo paikallinen etäpesäkekyhmy (Gagel ym., 1988). Riski sairastua MTC:hen vähenee iän karttuessa, vaikka potilaan vanhemmalla olisi MEN 2A ja potilaalla on riski sairastua MTC:hen (Snow ja Boyd, 1994).

Kaikki MTC -potilaat tulee tutkia tarkasti, jotta feokromosytooman mahdollisuus voidaan eliminoida, sillä kuolema liittyy usein joko feokromosytoomaan tai etäpesäkkeeseen. Kaikkien MTC -muotojen eloonjäämisluvut ovat 75%, kun havainnosta on kulunut viisi vuotta ja 60% kymmenen vuoden jälkeen (Raue ym., 1994). Naisilla on parempi ennuste kuin miehillä, ja nuorilla parempi kuin vanhemmilla (Raue ym., 1994).

Feokromosytooman insidenssi vaihtelee 5-50%:n välillä MEN 2A -potilailla (Robinson ym., 1992). Feokromosytoomasta johtuvat hypertensiiviset kriisit tai rytmihäiriöt ovat suuri syy tautisuuteen ja kuolleisuuteen (DeLellis, 1995). MEN 2A:n feokromosytooma on potentiaalisesti hengenvaarallinen tila: hypertensiivinen kriisi voi johtaa hypertensiiviseen enkefalopatiaan, aivoverenvuotoon tai kuolemaan, erityisesti raskauden lopulla tai synnytyksessä (Raue ym., 1994). Kirjallisuudessa esiintyy eroja feokromosytooman yleisyydestä MEN 2A -suvuissa, bilateraalisen taudin asteesta ja malignin feokromosytooman yleisyydestä (Raue ym., 1994). Oireita katekolamiinien liikatuotannosta voivat aikaansaada sekä lisämunuaisen ytimen hyperplasia että feokromosytooma (Robinson ym., 1992). Varhaisessa feokromosytoomassa MEN 2A:ssa adrenaliinin ja noradrenaliinin eritys on hallitsevaa (Raue ym., 1994).

MEN 2A:ssa lisämunuaisen ytimessä tapahtuu ilmeisesti samankaltaisia morfologisia muutoksia kuin kilpirauhasessa: feokromosytoomaa edeltää diffuusi tai nodulaarinen hyperplasia (Raue ym., 1994). Nämä patologiset muutokset tapahtuvat tavallisesti samanaikaisesti, mutta voivat tapahtua myös eri aikaan (Robinson ym., 1992). Raja nodulaarisen hyperplasian ja feokromosytooman välillä on epäselvä (DeLellis, 1995). Useat noduleista eivät ole fibroottisen kapselin ympäröimiä ja suuretkin nodulit sekoittuvat hyperplastiseen medullaan erottamattomasti. Mikroskooppisesti tuumorisolut ovat yleensä suuria, mutta solut voivat myös olla erikokoisia. Sytoplasma on yleensä granulaarinen ja se värjäytyy yleensä basofiilisesti, mutta siinäkin tavataan vaihtelua. Rakkulaiset tumat ovat polymorfisia (pyöreitä, ovaaleja tai fusiformisia) ja sijaitsevat solujen keskellä tai reunoilla. (Carney ym., 1976c) MEN 2A:ssa feokromosytoomat ovat usein bilateraalisia ja multisentrisiä, eivätkä lähes ikinä ekstra-adrenaalisia (Robinson ym., 1992; DeLellis, 1995). Carney ym. (1976c) on ehdottanut, että nodularinen medullaarinen hyperplasia olisi hyväksyttävä histologinen diagnoosi. Suuressa MEN 2A -suvussa ensimmäisessä leikkauksessa tauti oli bilateraalinen 58%:lla ja unilateraalinen 42%:lla potilaista. MEN 2A -sukujen malignien feokromosytomien yleisyys vaihtelee: useimmissa pahanlaatuisuusaste on kuitenkin selvästi alle yksittäisen feokromosytooman 10%:in. (Raue ym., 1994)

Feokromosytooman oireet MEN 2A:ssa ovat usein hienopiirteisiä: ajoittaista päänsärkyä, hikoilua ja sydämentykytystä. Tutkituista 76 feokromosytoomapotilaasta 73:lla oli yksi edellä mainituista oireista ja 55:lla oli ainakin kaksi niistä. (Bravo ja Gifford, 1984;Raue ym., 1994). Muita vähemmän rekisteröityjä oireita ovat hermostuneisuus, levottomuus, vapina, kasvojen kalpeus, huonovointisuus, heikotus, väsymys, vatsakivut ja painon menetys (Bravo ja Gifford, 1984).

Gagel ym. (1988) ovat ehdottaneet, että MEN 2A:n varhaisten lisämunuaispoikkeavuuksien havaitsemisessa voidaan käyttää rasituskokeen jälkeen mitattavien adrenaliinin ja dopamiinin suhdetta yhdistettynä plasman kromograniinien mittaukseen. MEN 2A:n biokemialliset tutkimukset ja kuvantamistekniikat käsittävät virtsan ja plasman katekolamiinien mittauksen, CT:n ja MRT tomografian ja I-MIBG-skannauksen. (Calmettes ym., 1992; Raue ym., 1994) I-MIBG-skannaus on non-invasiivinen ja sillä voidaan paikallistaa katekolamiinia tuottava tuumori (Calmettes ym., 1992). Viime aikoina I-MIBG-skannauksella on varmistettu medullaarisen hyperplasian olemassaolo silloin kun katekolamiinipoikkeavuuksia tai CT- muutoksia ei ole todettu (DeLellis, 1995). Tulee kuitenkin huomioida, että toistuva säteilylle altistuminen voi kiihdyttää leesion kasvua tai kasvattaa sen malignia potentiaalia (Robinson ym., 1992). Kaikilta MEN 2 -potilailta ei ole mielekästä poistaa molempia lisämunuaisia, koska siitä voi seurata lisämunuaisten insuffisienssi. Niinpä kompromissiratkaisu on yleensä seuloa potilailta feokromosytoomaa säännöllisin väliajoin. (Robinson ym., 1992)

Yleensä lisämunuaisen ytimen tauti löydetään MTC:n tunnistamisen jälkeen (Robinson ym., 1992). MEN 2A -potilaista, joilla on feokromosytooma, 50% on oireettomia ja verenpaine on normaali (Calmettes ym., 1992). Synnytyksen aikana katekolamiinien liikatuotannosta johtuvia kuolemia on raportoitu - siksi on tärkeää tutkia nainen useita kertoja raskauden aikana ja poissulkea tämä mahdollisuus (Robinson ym., 1992).

Hyperparatyreoosi on harvinaisin MEN 2A:n manifestaatioista (DeLellis, 1995). Hyperparatyreoosin vähäisyys MEN 2A -suvuissa voi johtua potilaille suhteellisen nuorella iällä tehdystä leikkauksesta, kilpirauhasen aiheuttaman kasvutekijän poistamisesta, geenin epätäydellisestä penetranssista tai siitä, että kilpirauhasleikkauksen yhteydessä on poistettu yksi tai useampi lisäkilpirauhanen (DeLellis, 1995).

Tutkimusten mukaan useimmilla perinnöllistä MTC:tä sairastavilla on lieviä lisäkilpirauhasmuutoksia (Raue ym., 1994). On todisteita siitä, että lisäkilpirauhasen häiriintynyt toiminta ei edellä c-solu poikkeavuuksia. Yleisin histologinen poikkeavuus on lisäkilpirauhasen hyperplasia ja kliininen kuva on samanlainen kuin yksittäistä hyperparatyreoosia sairastavilla (Raue ym., 1994). Yleisimmin tavataan multiglandulaarista paratyroidista hyperplasiaa, vaikkakin muutamalla prosentilla potilaista on adenomatoottisia muutoksia (Robinson ym., 1992).

10-25%:lla MEN 2A -potilaista esiintyy primäärinen hyperparatyreoosi (pHPT), johon liittyy hyperkalsemia ja kohonnut seerumin paratyreoidihormoni (Raue ym., 1994). Hyperparatyreoosin oireina ovat virtsakivet, vatsakivut ja luukato (Snow ja Boyd, 1994)

Diagnoosin tulisi perustua seerumin kalsiumi- ja fosfaattiarvoihin (Raue ym., 1994).

MEN 2A:n primääristä hyperparatyreoosia tulee hoitaa samalla tavalla kuin yksittäistä primääristä hyperparatyreoosia (Raue ym., 1994). MEN 2A:n hyperparatyreoosi ei todennäköisesti johdu hyperkalsitonemiasta, koska sporadisen MTC:n yhteydessä ei esiinny paratyroiditautia (Robinson ym., 1992).

Ei ole

MEN 2A:ssa yksittäisten emäsparien substituutiot ovat eksoneissa 10 ja 11. Emäs-muutokset yhdessä viidestä kodonista 609, 611, 618, 620 tai 634 aiheuttavat kysteiinijäännöksen substituution joksikin muuksi aminohapoksi. Ret-mutaatiot, jotka ovat jossakin näistä viidestä kodonista, on identifioitu yli 95%:ssa MEN 2A -suvuista. Suurin osa (eli >85% raportoiduista tapauksista) on kodonissa 634. Yleisin mutaatio sillä paikalla on kysteiinin substituutio arginiiniksi. (Forster-Gibson ja Mulligan, 1994)

Synonyymeja: multippeli endokriininen neoplasia III, mucosal neuroma syndrome

MEN 2B -potilaalle on tyypillistä marfanoidi habitus, limakalvoneuroomat (aiheuttaa mm. paksuhkot huulet) ja ruuansulatuskanavan ganglioneuromatoosit. Tähän fenotyyppiin liittyy MTC ja feokromosytooma, mutta hyperparatyreoosi on harvinainen. (Raue ym., 1994) Kilpirauhasten tuumorit ovat kasvultaan yleensä aggressiivisempia kuin MEN 2A:ssa ja ilmaantuvat varhaisemmassa vaiheessa (DeLellis, 1995).

85-94%:lla MEN 2B -potilaista on marfanoidi habitus: pitkät, laihat raajat; suuri ylä-/alaruumis-suhde; rasvakudoksen vähäisyys; huono lihaskehitys (Raue ym., 1994; Robinson ym., 1992). Sen lisäksi esiintyy skeletaalisia poikkeavuuksia kuten länkisääret, kampurajalka, kyttyrä-, kiero- ja notkoselkä. Nivelten lisääntynyt velttous ja raajojen lähimpien lihasten heikkous ovat myös tunnusomaisia. (DeLellis, 1995)

Kasvojen ja suun alueen muutokset ovat helposti huomattavissa ja usein ensimmäisinä ilmaantuvia oireita (Casino ym., 1981). Suun multippelit neuroomat edeltävät syndrooman muita vakavampia osioita ja ovat nähtävissä jo syntymästä lähtien tai ensimmäisten ikävuosien aikana (Strømme Koppang ym., 1986). Potilas voi konsultoida suukirurgia tai oikojaa huulten epäesteettisyyden tai purentavirheen vuoksi (Ohishi ym., 1990). Huulet ovat usein diffuusisti suurentuneet, melko löysät ja laajentuneet. Usein submukoosi neuromatoottisuus on ulkonevinta ylähuulen keskellä. Kielenselässä etukolmanneksessa voidaan nähdä multippeleita kyhmyjä. Suumuutokset ovat yleensä oireettomia ja hyvänlaatuisia, ja niiden kasvu loppuu itsekseen lähestyttäessä 30-ikävuotta. (Casino ym., 1981; Ohishi ym., 1990) Suun ja sidekalvon hermoleesiot ovat joko synnynnäisiä tai tulevat ilmeisiksi varhaislapsuudessa (Ohishi ym., 1990).

Silmämuutokset voivat myös olla ensimmäisiä oireita (Spector ym., 1981). Limakalvoneuroomia on myös silmäkudoksissa ja ne tunnistetaan usein "slit-lamp"-tutkimuksella. Silmiä tutkittaessa voidaan havaita muitakin muutoksia kuten prominoivat sarveiskalvon hermot (100%:lla Robertson ym. tutkimuksessa), paksuuntuneet silmäluomet (80%; diffuusi nodulaarinen paksuuntuminen aiheuttaa ilmeisen tai todellisen silmäluomen kääntymisen nurin), subkonjuktiiviset neuroomat (87%) ja silmien kuivuus (67%). (Casino ym., 1981; Spector ym., 1981; Raue ym., 1994)

Ganglioneuromatoosi etenee suuontelosta koko ruuansulatuskanavan alueelle. Yleensä MEN 2B:n ruuansulatuskanava-oireet ovat jaksottainen krooninen ummetus ja krooninen ripuli. Lisäksi on raportoitu syömisvaikeuksia, oksentelua ja kouristuksenomaisia vatsakipuja. (Griffiths ym., 1990; Sizemore ym., 1992; Raue ym., 1994) 10 potilaalla 16:sta oli ruuansulatuskanavan symptomaattista oireilua syntymästä lähtien tai pian sen jälkeen, ja 12 potilaalla 16:sta oli oireita ennen endokriinisen taudin toteamista (Raue ym., 1994).

Huulten suurentuminen johtuu mukoosan ja submukoosan ganglioneuromatoosista. Suuleesiot ovat hermoaksonien, Schwannin solujen ja gangliosolujen epämuodostumakasvainten proliferaatioita. (Schenberg ym., 1992) Limakalvoleesioita voidaan kutsua vaihtelevasti: neurooma, pleksiforminen neurofibrooma, amputaationeurooma, neuraalinen hamartooma, myelinisoitu neurooma ja ganglioneuromatoosi (Bartlett ym., 1971; Strømme Koppang ym., 1986). Yleensä ne käsitetään oikeiksi neuroomiksi, joissa sidekudosmatriksi on kuitenkin löyhempi (Strømme Koppang ym., 1986).

MEN 2B:hen liittyvän MTC:n kehitys on samankaltainen kuin MEN 2A:ssa (Raue ym., 1994). Ainoa ero on MTC:n kehittyminen varhaisemmassa vaiheessa MEN 2B:ssä: se ilmenee yleensä alle 20-vuotiaana, joskus kuitenkin vasta 40-vuotiaana (Ohishi ym., 1990; Meyer ym., 1992). Tuumorit ovat myös paljon aggressiivisempia kuin MEN 2A:ssa ja etäpesäkkeitä esiintyy nuorillakin. Vastasyntyneille suositellaan kilpirauhasenpoistoa mahdollisimman pian, mikäli heillä todetaan tyypillinen MEN 2B -fenotyyppi. (Snow ja Boyd,1994) Kilpirauhasen poiston keski-ikä syövän vuoksi on 19.2 vuotta (Jones ym., 1983). MTC esiintyy 80-90%:lla MEN 2B potilaista. (Ohishi ym., 1990). Saksalaisen MTC-rekisterin mukaan MEN 2B -potilaiden eloonjäämisprosentti on huomattavasti huonompi kuin MEN 2A -potilaiden (Raue ym., 1994).

MEN 2B:ssä on MTC:ssä samat bilateraaliset ja multisentriset muutokset kuin MEN 2A:ssa (Robinson ym., 1992).

Medullaarisen kilpirauhaskarsinooman diagnostiikka tehdään harvoin tarpeeksi ajoissa, jotta MEN 2B -potilas voitaisiin parantaa. Aikaisen diagnostiikan epäonnistuminen johtuu mm. siitä, että

1. kilpirauhaskarsinooma tulee nuorille ja on kasvultaan aggressiivinen.

2. vaikka syndrooman oireet ovat selvät, ne eivät ole nähtävissä syntymästä saakka.

3. MEN 2B on usein spontaani mutaatio, jolloin perhetausta ei anna aihetta epäilyyn.

MEN 2B -lapsilla voi olla alussa vaikeuksia syömisessä ja näin ollen kasvu on hidasta. Syömisen vaikeutuminen voi johtua yleistyneestä hypotoniasta, neuromuskulaarisen kehityksen jälkeenjääneisyydestä tai ruuansulatuskanavan virheellisestä liikkuvuudesta, joka johtuu autonomisen hermoston toimintahäiriöstä. (Jones ym., 1983)

Nuorille lapsille ei voida suositella totaali kilpirauhasenpoistoa, jos ei ole varmaa tietoa MTC:stä tai c-solu hyperplasiasta. Hoito tuskin kuitenkaan tehoaa yli neljävuotiailla lapsilla. (Jones ym., 1983) Sizemore ym. (1992) toteavat, että lääkäri voi suositella kilpirauhasenpoistoa ilman kalsitoniinitestiäkin, mikäli kliinikko tuntee MEN 2B:n. Kilpirauhasenpoiston hyödyt ja haitat tulee punnita tarkoin nuorten ollessa kyseessä - vielä ei ole muuta hoitoa (Jones ym., 1983).

Feokromosytoomaa on 50-60%:lla MEN 2B -potilaista ja se ilmenee yleensä myöhemmällä iällä (Ohishi ym., 1990; Meyer ym., 1992). Feokromosytoomasta huolimatta laboratoriotestien, mukaan lukien provokatiivisten testien, tulokset voivat olla normaalit. Muuten taudinkuva on kuten MEN 2A -potilailla. (Robinson ym., 1992)

MEN 2B:ssä hyperparatyreoosi on harvinainen löydös (Robinson ym., 1992).

Marfanoidi habitus, suun limakalvojen neuroomat ja ganglioneuromatoosi ovat syndrooman ensimmäisiä oireita - ne edeltävät useilla vuosilla MTC:aa ja feokromosytoomaa. Potilas saattaa konsultoida hammaslääkäriä, suukirurgia tai oikojaa kasvojen epämuodostumien tai purentavirheiden vuoksi. (Strømme Koppang ym., 1986; Ohishi ym., 1990) Syndrooman tunnistaminen mahdollisimman varhain on tärkeää, jotta voidaan tehdä endokriiniset tutkimukset MTC:n ja feokromosytooman olemassaolon tutkimiseksi ja jotta hoito voidaan aloittaa mahdollisimman varhain. (Carney ym., 1976a; Casino ym., 1981; Strømme Koppang ym., 1986; Colin 1990)

MEN 2B on perinnöllinen tauti, mutta suuri osa tapauksista on uusia mutaatioita, de novo-tapauksia (Raue ym., 1994). Kun käytetään termiä perinnöllinen, oletetaan, että toinen vanhemmista kantaa ja siirtää jälkeläisilleen ituratamutaation. De novo-mutaatiota syntyy joko isän tai äidin ituradassa tai kehittyvässä sikiössä. (Carlson ym.,1994a) MEN 2B esiintyy useammin de novo (nonfamiliaalisena) kuin MEN 2A: sporadisia tapauksia on noin 50% ja autosomaalisia dominantteja 50% (DeLellis, 1995; Meyer ym., 1992). MEN 2B:hen kuten MEN 2A:han ja FMTC:hen liittyy iturata-mutaatio ret-proto-onkogeenisssä, joka koodaa reseptori-tyyppistä tyrosiinikinaasia (Santoro ym., 1995). Tutkimuksissa on yli 90%:lla tutkituista MEN 2B -potilaista identifioitu yhden emäsparin muutos ret:n eksonissa 16. Näillä potilailla kodonissa 918 tapahtuu treoniinin substituutio metioniiniksi. Tämä voi saada aikaan lisääntyneen aktiviteetin tai todennäköisemmin muutoksen substraattispesifisyydessä substraatin tunnistustaskussa ja se lisää solujen proliferaatiota. (Forster-Gibson ja Mulligan, 1994) Vielä ei ole selvitetty geenin tuottamaa proteiinia ja sen roolia neuroendokriinisessä kehityksessä, fenotyyppisessä ilmentymisessä, ja MTC:n ja muiden endokriinisten tuumoreiden kehittymisessä (Dennehy ym., 1995). Carlson ym. (1994a) esittävät tutkimuksessaan, että uudet MEN 2B -mutaatiot esiintyvät poikkeuksetta isältä perityissä kromosomeissa.

Erotusdiagnostiikassa tulee huomioida von Recklinghausenin tauti, jossa potilaalla voi olla paksuuntuneet verkkokalvon hermot, ruuansulatuskanava- ja luustomuutoksia sekä lisääntynyt feokromosytooma-riski. Joillakin MEN 2B -potilailla on todettu café-au-lait -laikkuja. On kuitenkin hyvä muistaa, että MTC ei kuulu multippeliin neurofibromatoosiin. (Wright ja Jackson, 1980; Spector ym., 1981; Collin, 1990)

Ganglioneuromatoosia erehdytään usein luulemaan myös Hirchsprungin taudiksi, Crohnin taudiksi tai ulseratiiviseksi koliitiksi. Diagnoosin varmistamiseksi tulisi ottaa peräsuolibiopsia. (Robinson ym., 1992)

Prominoivien sarveiskalvohermojen erotusdiagnostiikkaan kuuluu tauteja, joissa hermot tulevat selvemmiksi johtuen sarveiskalvon sisäisestä taudista kuten Fuchs´n rakkulainen keratopatia dystrofia, sarveiskalvon kartiopullistuma (keratoconus), posteriorinen polymorfinen dystrofia ja herpes zoster ja simplex keratiitis. Prominoivia sarveiskalvohermoja on myös kuvattu Refsumin taudissa, synnynnäisessä suomutaudissa (ichthyosis congenita) ja leprassa. (Dennehy ym., 1995)

Kirjallisuudessa on kuvattu vuoteen 1980 mennessä 110 MEN 2B -tapausta (Schenberg ym., 1992). Todellinen insidenssi on yhä epäselvä, koska monissa raporteissa sukulaisten seulonta on ollut puutteellista (Strømme Koppang ym., 1986). MEN 2B on autosomaaleista dominanteista MEN 2 syndroomista vakavin muoto: se etenee nopeasti asteittain medullaarisen kilpirauhaskarsinooman kehittyessä. MEN 2B -potilaat harvoin elävät yli 40-vuotiaiksi, jos kilpirauhasta ei poisteta ennen etäpesäkkeiden syntymistä. (Carlson ym., 1994b) Kuitenkin on myös esitetty potilastapauksia, joilla tauti on ollut kivuton ja MTC:n poistoleikkauksen jälkeen potilaat ovat eläneet 7-22 vuotta. (Kullberg ym.; 1987)

Lähteet:

R. C. , R. W. T. Myall, L. R. Bean, P. Mandelstam: A neuropolyendocrine syndrome: mucosal neuromas, pheochromosytoma, and medullary thyroid carcinoma. Oral Surg 31: 206-219, 1971.

E. L. and R. W. Gifford: Pheochromosytoma: diagnosis, localization and management. New Eng J Med 311: 1298-1303, 1984.

C. Calmettes, B. A. J. Ponder, J. A. Fischer, F. Raue: Early diagnosis of the multiple endocrine neoplasia type 2 syndrome: consensus statement. Eur J Clin Investigat 22: 755-760, 1992.

K. M. Carlson, J Bracamontes, C. e. Jackson, R. Clark, A. Lacroix, S. A. Wells, P. J Goodfeoow: Parent-of-origin effects in multiple endocrine neoplasia type 2B. A J Hum Genet 55: 1076-1082, 1994a.

K. M. Carlson, S. Dou, D. Chi, N. Scavarda, K. Toshima, C. E. Jackson, S. A. Wells,Jr., P. J. Goodfellow, H. Donis-Keller: Single missense mutation in the tyrosine kinase catalytic domain of the RET proto-oncogene is associated with multiple endocrine neoplasia type 2B. Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A 91: 1579-1583, 1994b.

J. A. Carney, G. W. Sizemore, S. A. Lovestedt: Mucosal ganglioneuromatosis, medullary thyroid carcinoma and pheochromocytoma: multiple endocrine neoplasia, type 2b. Oral Surg 41: 739-752, 1976a.

J. A. Carney, V. L. W. Go, G. W. Sizemore, A. B. Hayles: Alimentary-tract ganglioneuromatosis. N Eng J Med 295: 1287-1291, 1976b.

J. A. Carney, G. W. Sizemore, S. G. Sheps: Adrenal medullary disease in multiple endocrine neoplasia, type 2. Am J Clin Pathol 66: 279-290, 1976c.

A. J. Casino, J. J. Sciubba, G. L. Ohri, F. Rosner, J. Winston, M. Yunis, D. Wolk: Oral-facial manifestations of the multiple endocrine neoplasia syndrome. Oral Surg 51: 516-523, 1981.

W.Colin: Trigeminal intraoral schwannomas. Compend Contin Educ Dent 9: 672-676, 1990.

R. A. DeLellis: Multiple endocrine neoplasia syndromes revisited. Lab Investig 72: 494-505, 1995.

P. J. Dennehy, G. L. Feldman, M. Kambouris, E. R. O´Malley, C. Y. Sanders, C. E. Jackson: Relationship of familial prominent corneal nerves and lesions of the tongue resembling neuromas to multiple endocrine neoplasia type 2B. A. J Opthal 120: 456-461, 1995.

C. J. Forster-Gibson ja L. M. Mulligan: Multiple endocrine neoplasia type 2. Eur J Cancer 30A: 1969-1974, 1994.

R. F. Gagel, A. H. Tashjian, T. Cummings, N. Papathanasopoulos, M. M. Kaplan, R. A. DeLellis, H. J. Wolfe, S. Reichlin: The clinical outcome of prospective screening for multiple endocrine neoplasia type 2a. N Engl J Med 318: 478-484, 1988.

R. J. Gorlin, H. O. Sedano, R. A. Vickers, J. Cervenka : Multiple mucosal neuromas, pheochromocytoma and medullary carcinoma of the thyroid - a syndrome. Cancer 22: 293-299, 1968.

A. M. Griffiths, D. R. Mack, R. W. Byard, D. A. Stringer, B. Shandling: Multiple endocrine neoplasia IIb: an unusual cause of chronic constipation. J Pediatr 116: 285-288, 1990.

B. A. Jones, J. C. Sisson: Early diagnosis and thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia, type 2b. J Ped 102: 219-223, 1983.

M. R. A. Khairi, R. N. Dexter, N. J. Burzynski, C. C. Johnston: Mucosal neuroma, pheochromocytoma and medullary thyroid carcinoma: multiple endocrine neoplasia type 3. Med 54: 89-112, 1975.

B. J. Kullberg, A. C. Nieuwenhuijsen Kruseman: Multiple endocrine neoplasia type 2b with good prognosis. Arch intern med 147: 1125-1127, 1987.

C. Larsson ja M. Nordenskjöld: Family screening in multiple endocrine neoplasia type 1. Ann Med 26: 191-198, 1994.

D. R. Meyer ja J. L. Wobig: Bilateral localized orbital neurofibromas. Ophthalmol 99: 1313-1317, 1992.

M. Ohishi, T. Ishii, Y. Shiratsuchi, H.Tashiro: Multiple endocrine neoplasia type 3: three cases with mucosal neuromata. Br J Oral Maxillofac Surg 28: 317-321, 1990.

F. Raue, K. Frank-Raue, A. Grauer: Multiple endocrine neoplasia type 2. Endo Metab Clin North Am 23: 137-156, 1994.

M. F. Robinson, R. F. Gagel, F. Raue: Screening for MEN 2 with biochemical and genetic markers. Rec Results in Cancer Reseach 125: 105-123, 1992.

A. A.Samaan, S. Ouais, N. G. Ordonez, U. A. Choksi, R. V. Sellin, R.C. Hickey : Multiple endocrine syndrome type 1; clinical, laboratory findings and managementin five families. Cancer 64: 741-752, 1989.

M. Santoro, F. Carlomagno, A. Romano, D. P. Bottaro, N. A. Dathan, M. Grieco, A. Fusco, G. Vecchio, B. Matoskova, M. H. Kraus, P. P. Di Fiore: Activation of RET as a dominant transforming gene by germline mutations of MEN 2A and MEN 2B. Science 267: 36-38, 1995.

M. E. Schenberg, J. D. Zajac, S. Lim-Tio, N. A. Collier, A. M. V. Brooks, P. C. Reade: Multiple endocrine neoplasia syndrome - type 2b. Case report and review. Int J Oral Maxillofac Surg 21: 110-114, 1992.

J. J.Shepherd: The natural history of multiple endocrine neoplasia type 1. Arch Surg 126: 935-952, 1991.

J. H. Sipple: The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland. Am J Med 31: 163-165, 1961.

G. W. Sizemore, J. A. Carney, H. Gharib, C. C. Capen: Multiple endocrine neoplasia type 2b: eighteen-year follow-up of a four-generation family. Henry Ford Hosp Med J 40: 236-244, 1992.

B. Skogseid, J. Rastad, K. Öberg: Multiple endocrine neoplasia type 1, clinical features and screening. Endo Metab Clin North Am 23: 1-18, 1994.

K. J. Snow, A. E. Boyd: Management of individual tumor syndromes. Endo Metab Clin North Am 23: 157-166, 1994.

B. Spector, G. K. Klintworth, S.A. Wells: Histologic study of the ocular lesions in multiple endocrine neoplasia syndrome type IIb. Am J Ophthalmol 91: 204-215, 1981.

A.L. Steiner, A. D. Goodman, S. R. Powers: Study of kindred with pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma, hyperparathyroidism and Cushing’ s disease: multiple endocrine neoplasia type 2. Med 47: 371-405, 1968.

H. Strømme Koppang, E. Aksdal, E. Engegjerg: Multiple endocrine neoplasia, type III. Int J Oral Maxillofac Surg 15: 483-488, 1986.

B. A. Wright ja D.Jackson: Neural tumors of the oral cavity. Oral Surg 49: 509-522, 1980.