Synonyymejä: hamartomatous syndrome, multiple hamartoma syndrome, multiple hamartoma and neoplasia syndrome

Cowdenin syndrooma on harvinainen, autosomaalinen dominantti genodermatoosi (periytyvä ihotauti), jonka ekspressio vaihtelee ja penetranssi on epätäydellinen (Devlin ym., 1992; Hanssen ym., 1995). Taudille ovat ominaisia ihon, limakalvojen, rintojen ja kilpirauhasen ekto-, meso- ja endodermaaliset hamartomatoottiset leesiot. Taudin kliininen merkitys on sen yhteys erityisesti rinnoissa ja kilpirauhasessa oleviin maligneihin tuumoreihin. (Lloyd ym., 1963; Haibach ym., 1992) Lloyd ja Dennis kuvasivat Cowdenin syndrooman ensimmäisen kerran vuonna 1963 ja he nimesivät sen potilaansa sukunimen mukaan (Lloyd ym., 1963). Kirjallisuudessa oli kuvattu noin 90 tapausta vuoteen 1989 mennessä, mutta vuonna 1995 tapauksia on jo 160 (Bagan ym., 1989; Harned ym., 1995). Tavallisimmin potilaat ovat valkoihoisia (96%) ja iältään 4-75 -vuotiaita (Bardenstein ym., 1988; Bagan ym., 1989). Tauti on hieman yleisempi naisilla kuin miehillä (60:40) (Williard ym., 1992).

Pään ja kaulan iholeesiot ovat tavallisin raportoitu muutos: 99%:ssa tapauksista on ihomanifestaatioita (Bagan ym., 1989). Leesiot voidaan luokitella neljään ryhmään: kasvojen ihon papulat, suun limakalvon papillomatoosit, akraaliset keratoosit ja kämmenten/jalkapohjien keratoosit (Steffen ym., 1993). Pään ja kaulan iholeesiot ovat jakautuneet periorbitaalisesti ja -oraalisesti käsittäen huulet ja sieraimet sekä preaurikulaarisesti käsittäen ulkoisen korvakäytävän (Fielding, 1993). Myös kaulan sivuilla sekä kyynärvarsien ja käsien selkäpuolilla saattaa olla leesioita (Saccardi ym., 1994). Taudille ominaiset leesiot muodostuvat multippeleista yhteenliityvistä ihonvärisistä papuloista ja laikuista, joiden halkaisija voi olla 1-4 mm ja jotka ovat histopatologisesti tyypillisiä trichilemmoomia (Bagan ym., 1989; Bardenstein ym., 1988; Fielding, 1993). Leesioita voidaan myös kuvailla lichenoideiksi tai papillomatoottisiksi (Saccardi ym., 1994).

Keratoottisia papulaarisia leesioita on akraalisesti 63-70%:lla ja kämmenissä/jalkapohjissa 41-53%:lla (Bardenstein ym., 1988; Sabin ym., 1988; Fielding, 1993). Akraaliset keratoosit ovat joko ihonvärisiä tai hyperpigmentoituneita ja sileitä tai karkeita. Ne muistuttavat syyliä ja ovat verrattain epäspesifisiä. (Sabin ym., 1988) Steffen ym. (1993) mielestä leesiot ovat eri kehitys- tai tuhoutumisvaiheessa olevia syyliä. Kämmenten ja jalkapohjien leesioita kuvataan usein läpinäkyviksi, koviksi papuloiksi ja ne voivat myös muistuttaa syyliä. (Sabin ym., 1988) Myös melanooma, lipooma, hemangiooma, vitiligo, levyepiteelikarsinooma, café-au-lait -laikut ja verruca vulgaris ovat mahdollisia iholeesioita (Fielding, 1993).

Histologisesti tuumoreissa on sentraalisesti suuria vaaleita glykogeenirikkaita epiteliaalisoluja, joita ympäröi yksittäinen kerros pienempiä palisadimaisia soluja. Elektronimikroskooppisissa ja immunohistokemiallisissa tutkimuksissa ei ole voitu todeta viruspartikkeleita (Bardenstein ym., 1988; Saccardi ym., 1994). Näiden Cowdenin syndrooman trichilemmoomien ja yksittäisten trichilemmoomien välillä ei ole havaittu histologisia eroja (Bardenstein ym., 1988). Leesiot voivat olla välimuotoja trichilemmoomien ja kääntyneen follikulaarisen keratoosin tai follikkelisuppilon tuumorin väliltä (Bardenstein ym., 1988).

Suun limakalvon leesiot ovat luultavasti tunnusomaisempia kuin iholeesiot - niitä on noin 86%:lla potilaista. Leesiot käsittävät papuloita, jotka voivat olle pieniä ja lukuisia tai papillomatoottisia ja syylämäisiä muodostelmia, jotka usein yhdistyvät ja peittävät laajoja alueita suun limakalvoa ja saavat limakalvon näyttämään "mukulakivimäiseltä". Suun limakalvon papillomatoosi käsittää pääasiassa sileäpintasia papuloita, jotka ovat ikenissä, kielessä, huulessa, uvulassa ja suulaessa. (Bagan ym., 1989; Takenoshita ym., 1993) Kieli saattaa olla poimumainen, johtuen lukuisista papuloista. (Bagan ym., 1989) Suun limakalvon leesiot kehittyvät usein jo melko nuorella iällä (Hanssen ja Fryns, 1995). Mukokutaanit leesiot edeltävät usein sisäisiä maligneja muutoksia (Mignogna ym., 1995).

Valomikroskooppisissa tutkimuksissa on nähty fibrovaskulaarisen ytimen ympärillä hyperplastista epiteeliä, jossa on lievää hyperparakeratoosia (Saccardi ym., 1994). Lievää rete-harjanteiden pidentymistä on myös havaittu. Histologisesti suun limakalvon papillomatoottiset muutokset muistuttavat huonosti istuvien proteesien aiheuttamia ärsytyshyperplasioita. (Takenoshita ym., 1993) Huonosti istuvat proteesit voivat saada aikaan jatkuvalla ärsytyksellä syylämäisten ja papillomatoottisten leesioiden kasvamisen. Nämä leesiot ovat fibroomia eivätkä ole histologialtaan tyypillisiä trichilemmoomia. (Bagan ym., 1989)

Leesoiden erotusdiagnostiikkaan kuuluvat lymphangiooma, pyogeeninen granulooma, fibroepiteliaaliset polyypit, jättisoluepulis, pyostomatitis vegetans, pseudoepiteliomatoottinen hyperplasia ja levyepiteelikarsinooma (Devlin ym., 1992).

Leesioiden farmakologinen hoitaminen ei ole vielä mahdollista, joten leesiot voivat häiritä suun toimintaa ja ulseroitua aiheuttaen kipua. Tällöin leesiot tulisi hoitaa kirurgisesti sähköpolttamalla paikallisella ekskiisiolla. Leesioiden ei ole todettu uusiutuvan, mutta säännölliset tarkastukset mahdollisten maligniteettien kehittymisen varhaistoteamiseksi on syytä ylläpitää. (Bagan ym., 1989; Takenoshita ym., 1993) Leesiot voivat olla hyvin vaskulaarisia (Bagan ym., 1989; Devlin ym., 1992). Suuret leesiot häiritsevät proteesin kiinnittymistä limakalvoille ja leesioiden kirurginen poistaminen on aiheellista (Bagan ym., 1989).

Muita suussa esiintyviä muutoksia ovat kystat, hemangioomat, pehmeän suulaen ja uvulan hyperplasiat, parodontiitti, pienisuisuus, mandibulaarinen ja maksillaarinen hypoplasia ja virhepurennat. Cowden -potilailla on myös havaittavissa mahdollisesti tavallista enemmän kariesta, joka johtaa hampaiden menetykseen, mikäli hyvää suuhygieniaa ei ylläpidetä. (Bagan ym., 1989; Fielding, 1993)

Starink ym. (1986) 83 potilaasta 67%:lla oli kilpirauhasen poikkeavuuksia. Naisten ja miesten välillä ei ollut eroja. Kaikilla paitsi yhdellä oli struuma ja kolmelta löytyi karsinooma. (Bardenstein ym., 1988) Kilpirauhasmuutos voi olla myös adenooma, benigni nodulaarinen hyperplasia, onkosytooma, tyroidiitti tai follikulaarinen adenooma (Bagan ym., 1989; Fielding, 1993; Michaels ja Shakir, 1993). Lisäkilpirauhastautia ei ole kuvattu Cowdenin syndrooman yhteydessä kuin kerran (Hamby ym., 1995).

Rintojen neoplasmat ovat usein bilateraalisia ja alkamisikä on 38-40-vuotta, mikä on varhaisempi kuin tavallisessa väestössä (Harned ym., 1995). Starink ym. (1986) naispotilaista 76%:lla oli fibrokystinen tauti, joka todettiin joko kliinisesti tai histopatologisesti. Näistä ductaalisia papilloomia oli 14%:lla ja ductaalisia karsinoomia 29%:lla. Rintasyöpä on siis vieläkin tavallinen komplikaatio. (Bardenstein ym., 1988) Maligniteettien syntymisen estämiseksi Cowdenin syndrooma potilaiden tulisi välttää estrogeenihoitoa ja käydä säännöllisesti 6-12 kk:n välein mammografiassa. On myös ehdotettu profylaktisen bilateraalisen mastektomian tekoa ennen 30 -ikävuotta. (Williard ym., 1992; Mignogna ym., 1995)

Ruuansulatuskanavapolyyppejä on noin 40-70%:lla (Harned ym., 1995). Multippelit polypoidiset muutokset voivat käsittää koko ruuansulatuskanavan (Bagan ym., 1989). Ne ovat usein asymptomaattisia ja löytyvät vahingossa tai Cowdenin syndrooman seulonnassa. (Bagan ym., 1989; Harned ym., 1995) Ruokatorvesta on löydetty protruusioita, jotka voitiin diagnostisoida glykogeenisiksi akantooseiksi (Hizawa ym., 1994). Hyperplastisia gastrisia polyyppejä ja ei-adenomatoottisia colonin polyyppejä on noin 43%:lla (Hamby ym., 1995). Muita muutoksia ovat paksusuolen divertikkelitulehdus, suoliston karsinooma ja ganglioneurooma (Fielding, 1993; Hamby ym., 1995) . Radiologisesti gastrointestinaaliset polyypit ovat multippeleita, pieniä, leveäkantaisia ja ne ovat jakautuneet segmentaalisesti tai diffuusisti. Tavallisimmin ne sijaitsevat colonin rectosigmoidissa, mutta myös ruokatorvessa tai vatsalaukussa. (Hizawa ym., 1994; Harned ym., 1995)

Gasrointestinaalisten polyyppien histopatologia on hämäävä, koska on raportoitu useita erilaisia löydöksiä: hyperplasia, hamartooma, adenooma, lipooma, fibrooma, ganglioneurooma ja lymfaattinen polyyppi (Hizawa ym., 1994;Harned ym., 1995). Suurin osa on nyt tunnistettu hamartoomiksi. Ne ovat leveäkantaisia, pienempiä ja niissä on vähemmän ulokkeita ja lihasmukoosan haarautuvia proliferaatioita kuin Peutz-Jeghers -syndrooman hamartoomissa. (Harned ym., 1995)

Gastrointestinaalisia polyyppeja yleensä seurataan, koska maligniteettien insidenssi on matala (Hamby ym., 1995). Barium -peräruiske varjoainekuvauksilla voidaan arvioida polyyppien olemassaolo. Colonin polyypeistä voidaan ottaa näyte kolonoskopian yhteydessä. (Hover ym., 1986)

Sukuelinten manifestaatiota voivat olla munasarjakystat, kohdun fibroosit ja karsinoomat, spontaanit keskenmenot ja kuukautisten epäsäännöllisyys (Fielding, 1993; Saccardi ym., 1994).

Neuroomat, liikeenaloitus-tremor, kuulon aleneminen, meningiooma, älyllinen jälkeenjääneisyys, suuret ja pienet koordinaatiohäiriöt ja neurofibroomat ovat mahdollisia neurologisia muutoksia (Fielding, 1993).

Makrokefaliaa on noin kolmasosalla Cowden -potilaista. Tärkeä syndrooman indikaatio lapsilla on progressiivinen makrokefalia yhdessä psykomotorisenkehityksen lievän tai kohtalaisen viiveen kanssa. Pään ympärys on normaali syntymässä, mutta ensimmäisen ikävuoden aikana makrokefalia tulee näkyviin. MRI ja CT-tutkimuksilla on varmistettava, ettei kyse ole sekundaarisesta makrokefaliasta johtuen hydrokefaluksesta. (Hanssen ja Fryns, 1995)

Salem ja Steck ovat ehdottaneet Cowdenin syndrooman diagnostisiksi kriteereiksi:

1. suurimmat kliiniset kriteerit

a) kasvojen ihon papulat

b) suun limakalvojen papillomatoosit

2. pienemmät kliiniset kriteerit

a) akraaliset keratoosit

b) palmoplantaariset keratoosit

3. Suvussa esiintynyt Cowden-syndrooma

varma diagnoosi: melko varma: mahdollinen:

1a + 1b 1a tai 1b 2a ja /tai 2b

(1a tai 1b) + (2a + 2b) (2a + 2b) + 3

(1a tai 1b) + 3

2a + 2b + 3

Keratosis follicularis (Darier´n tauti) on myös genodermatoosi, joka periytyy autosomaalisti dominantisti. Keratosis follicularis muistuttaa suuressa määrin Cowdenin syndrooman mukokutaanisia leesioita ja jotkut tutkijat olettavat, että nämä kaksi tautia voidaan helposti sekoittaa. (Fielding, 1993) Muita Cowdenin syndroomaa muistuttavia tauteja ovat multippeli endokriininen neoplasia 2B, neurofibromatoosi, Gardnerin syndrooma, tuberous sclerosis, basaalisolu-naevus-karsinooma -syndrooma, lymfaattinen hyperplasia ja lymfooma. Biopsialla päästään oikeaan diagnoosiin. (Fielding, 1993; Takenoshita ym., 1993) Kirjallisuudessa on myös kuvattu potilaita, joilla on sekä Cowdenin syndrooma että Lhermitte-Duclos tauti. On ehdotettu, että molemmat taudit olisivat yhden ja saman tavallisen kokonaisuuden (multippelin hamartooma syndrooman) erilaisia ja harvinaisia esiintymismuotoja. (Eng ym., 1994; Rimbau ja Isamat, 1994; Vinchon ym., 1994; Thomas ym., 1995)

Ruuansulatuskanavan polyypit tulisi erottaa familiaalisesta adenomatoottisesta polypoosista, Peutz-Jeghers -syndroomasta, juveniilista polypoosista ja Chronkhite-Canada -syndroomasta (Hizawa ym., 1994).

On tehty useita geneettisiä tutkimuksia, jotta tämän syndrooman syy selviäisi, tuloksetta (Williard ym., 1992). Useissa suvuissa on havaittu kliinisten merkkien ja oireiden pahentumista seuraavissa sukupolvissa. Sairauden välittyminen miehen puolelta aiheutti kliinisten oireiden aikaisemman puhkeamisen ja niiden jonkinverran vakavamman ekspression. Sairauden välittyminen naisen puolelta aiheutti oireiden vielä aikaisemman puhkeamisen ja myös epäilemättä paljon vakavamman kliinisen syndrooman - jopa älyllisen jälkeenjääneisyyden. Tarvitaan kuitenkin lisää tutkimuksia, jotta voidaan vetää lopulliset johtopäätökset sairauden periytymisestä. (Starink ym., 1986; Hanssen ja Fryns, 1995)

J. V. Bagan, M. Peñarrocha, F. Vera-Sempere: Cowden syndrome: clinical and pathological considerations in two new cases. J Oral Maxillofac Surg 47: 291-294, 1989.

D. S. Bardenstein, I. W. McLean, J. Nerney, R. S. Boatwright: Cowden´s disease. Opthalmology 95: 1038-1041, 1988.

M. F. Devlin, R. Barrie, R. P. Ward-Booth: Cowden´s disease: a rare but important manifestation of oral papillomatosis. Br J Oral Maxillofac Surg 30: 335-336, 1992.

C. Eng, V. Murday, S. Seal, S. Mohammed, S. V. Hadgson, M. A. Chaudary, I. S. Fentiman, B. A. J. Ponder, R. A. Eeles: Cowden syndrome and Lhermitte-Duclos disease in a family: a single genetic syndrome with pleiotropy? J Med Genet 31: 458-461, 1994.

C. G. Fielding: Multiple hamartoma syndrome (Cowden´s disease): a case report. Compend Contin Educ Dent 14: 234-240, 1993 .

H. Haibach, T. W. Burns, H. E. Carlson, K. D. Burman, L. J. Deftos: Multiple hamartoma syndrome (Cowden´s disease) associated with renal cell carcinoma and primary neuroendocrine carcinoma of the skin (Merkel cell carcinoma). Am J Clin Pathol 97: 705-712, 1992.

L. S. Hamby, E. Y. Lee, R. W. Schwartz: Parathyroid adenoma and gastric carcinoma as manifestations of Cowden´s disease. Surg 118: 115-7, 1995.

A. M. N. Hanssen, J. P. Fryns: Cowden syndrome. J Med Genet 32: 117-9, 1995.

R. K. Harned, J. L. Buck, L. H. Sobin: The hamartomatous polyposis syndromes: clinical and radiologic features. A J R 164: 565-571, 1995.

K. Hizawa, M. Iida, T. Matsumoto, N. Kohrogi, H. Suekane, T. Yao, M. Fujishima: Gastrointestinal manifestations of Cowden´s disease. J Clin Gastroenterol 18: 13-8, 1994.

A. R. Hover, T. cawthern, W. MacDanial: Cowden disease. J Clin Gastroenterol 8: 576-579, 1986.

K. M. Lloyd, M. Dennis: Cowden´s disease. A possible new symptom complex with multiple system involvement. Ann Int Med 58: 136-142, 1963.

R. D. Michaels, K. M. M. Shakir: Associaton of multinodular goiter with breast carcinoma: Cowden´s disease. J Endocrinol Invest 16: 909-911, 1993.

M. D. Mignogna, L. L. Muzio, V. Ruocco, E. Bucci: Early diagnosis of multiple hamartoma and neoplasia syndrome (Cowden disease). Oral Surg Oral Med Oral Path 79: 295-299, 1995.

K. Rimbau ja F. Isamat: Dysplastic gangliocytoma of the cerebellum (Lhermitte-Duclos disease) and its relation to the multiple hamartoma syndrome (Cowden disease). J Neuro-Oncol 18: 191-198, 1994.

A. C. Sabin, S. Albert: Cowden´s syndrome: a case report. J Am Podiatric Med Ass 78: 262-264, 1988.

A. Saccardi, S. Bacci, P. Romagnoli, A. Ravina, G. Ficarra: Cowden´s syndrome: a case report with histopathologic and immunological studies. Minerva Stomatologica 43: 417-422, 1994.

Th. M. Starink, J. P. W. Van der Veen, F. Arwert, L. P. De Waal, G. G. De Lange, J. J. P. Gille, A. W. Eriksson: The Cowden syndrome: a clinical and genetic study in 21 patients. Clin Gen 29: 222-233, 1986.

C. Steffen, M. Milligan, J. Duboise: A family with lesions on the face, hands, and buccal mucosa. Arch Dermatol 1993 Nov.

Y. Takenoshita, S. Kubo, T. Takeuchi, M. Iida: Oral and facial lesions in Cowden´s disease. J Oral Maxillofac Surg 51: 682-687, 1993.

D. W. Thomas, M. A. O. Lewis: Lhermitte-Duclos disease associated with Cowden´s disease. Int J Oral Maxillofac Surg 24: 369-371, 1995.

M. Vinchon, S. Blond, J. P. Lejeune, I Krivosik, P. Fossati, R. Assaker, J. L. Christiaens: Assiciation of Lhermitte-Duclos and Cowden disease: report of a new case and review of the litterature. J Neurol Neurosurg Psych 57: 699-704, 1994.

W. Williard, P. Borgen, R. Bol, R. Tiwari, M. Osborne: Cowden´s disease. A case report with analyses at the molecular level. Cancer 69: 2969-2974, 1992.

J-H Yang, H-M Cheng, L-R Wang, K-C Chu: Cowden´s disease: report of the first case in a Chinese. J Dermatol 21: 415-420, 1994.